综述：利用铜死亡（cuproptosis）：靶向癌症治疗的新途径

《Apoptosis》：Harnessing cuproptosis: a new avenue for targeted cancer therapies

本综述系统阐述了铜死亡（cuproptosis）作为一种新型细胞死亡机制在癌症治疗中的潜力。文章详细比较了其与传统凋亡（apoptosis）和坏死（necrosis）的差异，探讨了铜稳态失衡通过TCA循环脂酰化组分诱导线粒体损伤的机制，并总结了FDX1、LIAS、DLAT等关键基因及靶向药物的临床前景。

　　

Abstract

铜诱导的细胞死亡（称为铜死亡，cuproptosis）通过利用铜的毒性作用，为癌症治疗提供了新策略。铜虽是酶促反应必需元素，但过量时会引发毒性。铜死亡的特征是铜与三羧酸循环（TCA cycle）中脂酰化组分相互作用，导致线粒体功能障碍、蛋白毒性应激（proteotoxic stress）和特异性细胞死亡，其机制不同于传统凋亡（apoptosis）和坏死（necrosis）。铜稳态失衡及相关基因（如FDX1、LIAS、DLAT）的异常与多种癌症相关。本文回顾了铜死亡的发现时间线，并与其他细胞死亡方式进行比较，同时探讨了正常生理中的铜稳态调节和代谢过程，阐述了铜失衡如何诱发铜死亡并促进肿瘤发生。此外，综述系统总结了铜死亡相关基因在癌症中的作用，并对靶向铜死亡的药物及其临床应用前景进行了全面梳理，表明靶向铜死亡可能成为癌症治疗的新途径。

Graphical abstract

（此处省略图像描述，保留原文对图示的引用方式）

正文内容归纳：

铜死亡（cuproptosis）是一种新发现的细胞死亡形式，由过量铜离子触发，通过特异性靶向线粒体代谢途径引发细胞崩溃。其核心机制涉及铜与三羧酸循环（TCA cycle）中脂酰化蛋白（如DLAT）结合，导致脂酰化酶聚集、铁硫簇蛋白失活和线粒呼吸链崩溃，最终诱发蛋白毒性应激和细胞死亡。该过程依赖FDX1（铁氧还蛋白1）的还原作用，并受LIAS（脂酰合成酶）等基因调控。

与凋亡、坏死、焦亡等传统死亡方式不同，铜死亡不依赖caspase激活或细胞膜破裂，而是直接源于代谢紊乱。研究表明，FDX1作为铜死亡的关键调节因子，在多种癌症（如乳腺癌、肺癌）中表达异常，且与患者预后相关。DLAT和LIAS的突变或表达变化亦可通过影响脂酰化修饰参与肿瘤进展。

铜稳态平衡由CTR1、ATP7A/B等转运蛋白调控，一旦失衡即可能诱发铜死亡。肿瘤细胞因代谢亢进更易累积铜离子，这使得靶向铜死亡成为潜在治疗策略。目前已发现多种铜离子载体（如elesclomol）和螯合剂可调控铜死亡过程，部分药物已进入临床试验阶段。

综上所述，铜死亡不仅为理解细胞死亡机制提供了新视角，也为开发靶向癌症代谢的疗法开辟了新道路。未来研究需进一步明确其分子通路、探索生物标志物，并推动相关药物转化应用。