基于壳寡糖纳米粒的双重STING激活与CD47/SIRPα阻断协同放大抗肿瘤免疫

本研究创新性地构建了壳寡糖-树枝状聚碳酸酯纳米粒（CD NPs），通过增强STING（干扰素基因刺激因子）通路激活并联合CD47/SIRPα免疫检查点阻断，实现了肿瘤微环境的重编程。该ROS响应型纳米平台（RRX@RCD）显著提升干扰素分泌与肿瘤细胞吞噬效率，在结肠癌模型中诱导持久免疫应答，为协同免疫治疗提供了安全高效的纳米策略。

　　

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Materials

壳寡糖（COS）购自Yeasen Biotechnology（57209ES90），RRX-001购自北京索莱宝（IR0990），Western blot SDS-PAGE试剂盒购自上海Epizyme（PG212），小鼠IFN-β ELISA试剂盒购自武汉伊莱瑞特（E-EL-M0033），其余化学品均采购自Innochem公司并直接使用。

Cell lines and animals

CT26细胞（CVCL_7254）、4T1细胞（RRID: CVCL_0125）、L929细胞（RRID:CVCL_AR58）、RAW264.7细胞（详见全文）

CD NPs exhibit stronger efficacy in STING activation to free chitosan

天然多糖具有免疫调节特性。既往研究表明壳聚糖可激活树突状细胞STING通路。相较于壳聚糖，壳寡糖（COS）具备更优的水溶性、生物利用度、跨膜渗透性及免疫调节效能。IFN-β与CXCL10是STING通路激活的关键细胞因子，可作为该通路的标志性指标。我们首先证实CD NPs在巨噬细胞和肿瘤细胞中诱导Ifnb1和Cxcl10基因表达的能力较游离COS提升约5–7倍，并显著增强TBK1/IRF3磷酸化水平，延长STING信号持续时间。

Conclusion

总而言之，我们开发了一种多功能ROS响应型纳米平台RRX@RCD，通过整合STING激活与CD47/SIRPα免疫检查点阻断，实现了强效且持久的抗肿瘤免疫。通过设计具有增强肿瘤滞留能力和免疫刺激活性的COS基纳米粒，我们在肿瘤微环境中的多种细胞类型（尤其是巨噬细胞、肿瘤细胞和树突状细胞）内实现了有效的STING通路激活。RRX-001与COS的共递送协同阻断了先天免疫检查点，显著增强肿瘤细胞吞噬作用与干扰素产生，为克服免疫治疗耐药性提供了新范式。