多巴胺能-GABA能-谷氨酸能神经递质互作在抗精神病药物初治精神病患者中的关联及与初始治疗反应的联系

本研究针对精神病患者中多巴胺(DA)、γ-氨基丁酸(GABA)和谷氨酸(Glu)系统互作异常的问题，通过动态[18F]-DOPA PET和磁共振波谱(MRS)技术，发现首发未用药精神病患者(AN-FEP)中伏隔核(NAcc)多巴胺合成能力(k3)与前扣带回皮层(ACC) GABA水平呈正向关联(与健康对照组相反)，且这种异常互作程度可预测阿立哌唑治疗反应。研究首次揭示神经递质网络互作在精神分裂症病理机制中的核心作用，为开发靶向多 neurotransmitter 系统的新型疗法提供重要依据。

　　

在精神疾病研究领域，精神分裂症等精神病性障碍的神经生物学机制一直是科学家们探索的重点。数十年来，基于临床前研究的证据表明，大脑皮层-纹状体-丘脑-皮层宏回路中多巴胺能、γ-氨基丁酸(GABA)能和谷氨酸能神经递质系统之间的相互作用（以下简称"互作"）异常，可能是精神病发生发展的关键环节。尽管这一理论框架得到了广泛认可，但临床研究多局限于单一 neurotransmitter 系统的分析，缺乏对多系统协同作用的深入探讨。

现有研究显示，在未使用抗精神病药物的首发精神病患者(antipsychotic-naive first-episode psychosis, AN-FEP)中，并未 consistently 观察到突触前或突触后多巴胺活动改变，而在经药物治疗或慢性患者中则常见多巴胺活动增强。关于前扣带回皮层(anterior cingulate cortex, ACC)的 GABA 水平，在疾病初期似乎降低，慢性期则趋于正常化。ACC 的谷氨酸(glutamate, Glu)水平在首发患者中降低，而纹状体和丘脑等皮层下区域的 Glu 水平则升高。这些发现提示，精神病患者皮层-纹状体-丘脑-皮层宏回路中的 neurotransmitter 互作存在异常，可能源于前额叶谷氨酸能和GABA能对纹状体和丘脑活动的调节功能减退。

然而，仅靠单一 neurotransmitter 的研究难以全面揭示精神病的复杂病理机制。近年来，少数研究开始关注 neurotransmitter 系统的交互作用。例如，有研究发现首发患者中 ACC Glu 水平与纹状体多巴胺合成能力(dopamine synthesis capacity, DSC)呈负相关，而这种关联在健康对照中不存在；另一项研究则在健康个体中报道了前额叶 Glu 水平与纹状体 DSC 的负相关。此外，关于 ACC GABA 水平与纹状体多巴胺活动（以灌注为替代指标）的关系，先前研究显示较高的抑制性 neurotransmitter GABA 与较低纹状体灌注相关，且在 AN-FEP 和健康对照中均存在。但这些研究仍缺乏对 AN-FEP 中前额叶 GABA 水平与纹状体多巴胺活动之间关系的直接测量。

基于此，Kirsten Borup Bojesen 等研究人员在《Molecular Psychiatry》发表了题为"Interrelations between dopaminergic-, gabaergic- and glutamatergic neurotransmitters in antipsychotic-naive psychosis patients and the association to initial treatment response"的研究论文，旨在深入探讨 AN-FEP 患者中多巴胺、GABA 和 Glu 系统之间的互作特征，及其与抗精神病药物治疗反应的关系。

为开展此项研究，研究人员采用了多项先进技术方法。研究纳入了60名参与者（29名AN-FEP患者和31名健康对照），通过动态[^{18F]-DOPA正电子发射断层扫描(PET)结合动脉血采样测量伏隔核(NAcc)的多巴胺合成(DS)能力（参数k₃），同时利用磁共振波谱(MRS)技术估计前扣带回皮层(ACC)的谷氨酸(Glu)和γ-氨基丁酸(GABA)水平，以及丘脑的Glu水平。研究对象来源于Pan European Collaboration on Antipsychotic Naive Schizophrenia II (PECANS II)研究（临床试验注册号：NCT02339844），所有患者均为严格抗精神病药物初治的首发精神病患者。统计分析采用多元线性回归模型和线性混合模型，以探究 neurotransmitter 互作与治疗反应的关系。}

Group differences in neurotransmitter interrelations部分的研究结果显示，在 NAcc 的 DS（k₃）与 ACC GABA 水平的互作方面，存在显著的组别-GABA 交互作用(p=0.002)。事后分析表明，健康对照中 k₃ 与 GABA 呈负相关(β=-0.15, p=0.03)，而患者中则呈正相关(β=0.15, p=0.04)。当联合分析 ACC GABA 和丘脑 Glu 时，模型显著性提高，但主要仍由组别-GABA 交互作用驱动(p=0.007)。探索性分析还发现，k₃ 与丘脑 Glu 水平在两组中均呈正相关(p=0.04)，而 k₃ 与 ACC Glu 水平无显著关联。

The relation between neurotransmitter interrelations and improvement in positive symptoms部分探讨了 neurotransmitter 互作与治疗反应的关系。研究发现，阳性症状的改善（ΔPANSS阳性）与 k₃(p=0.021) 以及 k₃-GABA 交互作用(p=0.023)显著相关。这种交互作用表明，基线时同时具有高或低的 k₃ 和 GABA 值与较好的治疗反应相关，而 k₃ 和 GABA 值相反的组合则与较差的治疗反应相关。当将 GABA 替换为丘脑 Glu 时，虽然整体模型显著，但主要由 k₃ 和性别驱动，k₃-Glu 交互作用不显著。

Changes in neurotransmitter interrelations after treatment部分考察了治疗对 neurotransmitter 互作的影响。结果显示，患者中 k₃ 与丘脑 Glu 的正相关关系在治疗后减弱(p=0.013)。然而，k₃ 与 ACC GABA 或 ACC Glu 的互作在治疗后无显著变化。

研究结论与讨论部分强调，本研究首次在 AN-FEP 中表征了 NAcc 的 DS 与 ACC GABA 水平之间的异常互作，并发现这种异常互作程度能够预测后续抗精神病药物治疗效果。同时，研究还揭示了 k₃ 与丘脑 Glu 水平在患者和健康对照中相似的互作模式，且这种互作在患者治疗后发生变化，但与治疗反应无直接关联。

这些发现具有重要的理论和临床意义。首先，研究结果支持精神病的病理机制涉及多个 neurotransmitter 系统的协同异常，而非单一系统 dysfunction。特别是皮质 GABA 能与皮层下多巴胺能系统之间的异常互作，可能是精神分裂症病理生理的核心环节。其次，研究发现 neurotransmitter 互作异常程度与治疗反应相关，这为开发针对多 neurotransmitter 系统的新型治疗策略提供了重要依据。例如，针对异常 GABA-多巴胺互作的干预措施，可能成为改善精神病治疗效果的新途径。

此外，研究采用的先进技术方法（如动脉采样的动态 PET 和 MRS）为准确测量 neurotransmitter 活动提供了可靠手段。特别是使用4参数模型测量的 k₃ 参数，被发现是 psychopathology 和治疗反应的关键标志物，这为未来研究提供了重要的方法论参考。

总之，该研究深入揭示了精神病患者中多 neurotransmitter 系统互作的异常特征及其临床意义，为理解精神病的神经生物学机制和开发新型治疗策略提供了重要 insights。未来研究应进一步探索这些异常互作的神经机制，并考察其与长期治疗结局的关系，从而为精神病患者提供更加精准有效的治疗方案。