综述：解码抑郁症中的肠-脑轴：机制性见解与基于功能性微生物群的干预策略

本综述系统探讨了肠道微生物群通过肠-脑轴（GBA）在抑郁症（MDD）发生与发展中的关键作用，重点阐述了其通过神经递质代谢（如5-HT、GABA）、免疫炎症调节（如IL-6、TNF-α）、HPA轴调控及SCFAs（短链脂肪酸）等机制影响中枢神经系统功能的机制。文章进一步总结了基于微生物群的诊断标志物和干预策略（如益生菌、FMT和膳食干预），为抑郁症的个性化治疗和功能性食品开发提供了科学依据。

　　

1. 引言

人类肠道微生物群是一个高度多样且动态的微生物生态系统，包含超过10¹⁴个微生物，其集体基因组——肠道微生物组——比人类基因组大150倍以上。肠道微生物群通过肠-脑轴（Gut-Brain Axis, GBA）与中枢神经系统（CNS）进行双向通信，在抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）的发生和缓解中扮演关键角色。抑郁症作为全球性公共卫生问题，影响超过10亿人，每年造成约1万亿美元的经济损失，其发病机制涉及遗传、环境及神经生物学多重因素。

1.1. 神经通路与神经递质的微生物调控

肠道微生物能合成或调节多种神经活性化合物，包括5-羟色胺（5-HT）、γ-氨基丁酸（GABA）、多巴胺和去甲肾上腺素。特定菌株如乳酸杆菌（Lactobacillus）和双歧杆菌（Bifidobacterium）可调节GABA受体表达，影响焦虑和抑郁相关行为。例如，短双歧杆菌CCFM1025通过提升3-吲哚乳酸（ILA）水平恢复海马5-HT浓度，改善抑郁样行为。

1.2. 免疫炎症与肠道屏障通透性

肠道菌群失调可破坏肠道屏障完整性，导致脂多糖（LPS）等微生物产物进入循环系统，引发慢性低度炎症。促炎细胞因子如IL-6和TNF-α可穿过血脑屏障，激活小胶质细胞，诱发神经炎症，损害神经元可塑性。炎症信号还会引导色氨酸代谢向犬尿氨酸途径倾斜，生成神经毒性代谢物如喹啉酸（QUIN），加剧神经元损伤。

1.3. 短链脂肪酸与神经营养因子

健康肠道菌群通过膳食纤维发酵产生短链脂肪酸（SCFAs），包括丁酸、丙酸和乙酸。其中，丁酸通过组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制和mTOR信号激活，发挥抗炎作用、增强血脑屏障完整性，并上调脑源性神经营养因子（BDNF）表达，促进突触可塑性和神经元韧性。MDD患者中SCFAs生成能力常显著降低。

1.4. 临床与实验研究证据

临床微生物组研究一致报告抑郁症患者微生物多样性降低，表现为抗炎菌属（如Faecalibacterium）减少和促炎菌属（如Alistipes、Oscillibacter）富集。动物模型中，将MDD患者粪便菌群移植（FMT）至无菌小鼠可诱导抑郁样行为，证实了肠道微生物在抑郁病理中的因果作用。

2. 文献计量分析

2015–2024年间，Web of Science核心合集共收录3010篇关于肠道菌群与抑郁症的英文论文，总被引频次达127,962次，H指数为158。中国是该领域最具影响力的国家，发文1178篇（占比39.136%），与美国、英国等国家形成紧密合作网络。关键词共现分析显示，“抑郁”、“焦虑”、“肠-脑轴”、“免疫反应”等为核心研究方向。

3. 肠道微生物在抑郁症治疗中的机制

3.1. 神经递质代谢调控

肠道微生物通过微生物-肠-脑轴（MGB轴）参与神经递质合成与代谢调节。益生菌如Lactobacillus helveticus-8可显著提高小鼠海马5-HT水平，效果与选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）相当。SCFAs可穿越血脑屏障，促进多巴胺神经元功能。

3.2. 炎症反应调控

微生物代谢产物如ILA通过激活芳香烃受体（AhR）信号通路，抑制小胶质细胞活化，减少IL-6和TNF-α释放，缓解神经炎症。调节肠道菌群以增强调节性T细胞（Treg）比例，可抑制Th17介导的炎症反应，间接保护5-HT神经元功能。

3.3. HPA轴调控

慢性应激通过激活HPA轴导致皮质醇分泌失调，诱发抑郁症。益生菌干预（如Lactobacillus rhamnosus）可显著抑制应激诱导的皮质醇分泌，恢复海马糖皮质激素受体表达，并通过增强肠道屏障完整性减少内毒素易位。

3.4. 肠-脑轴信号转导通路

迷走神经是肠-脑轴的关键信号通道，肠道菌群通过刺激肠内分泌细胞释放5-HT前体，激活迷走神经传入信号，影响孤束核、中缝核和前额叶皮层功能。菌群衍生物SCFAs通过调节免疫细胞功能和炎症反应参与信号传递，丁酸通过HDAC抑制和BDNF上调增强脑功能。

4. 肠道微生物作为抑郁症的诊断标志物

MDD患者肠道菌群结构与健康对照存在显著差异，表现为α多样性降低和β多样性改变。关键菌属如Faecalibacterium和Coprococcus的减少与抑郁评分负相关，而Alistipes和Klebsiella等促炎菌属增多。多组学整合分析发现，SCFAs水平降低、犬尿氨酸途径代谢物（如3-HK和QUIN）升高与抑郁严重程度正相关。机器学习模型结合菌群与代谢物数据可预测SSRIs疗效，AUC值达0.88–0.90。

5. 肠道微生物调控治疗抑郁症的策略

5.1. 益生菌与益生元

Meta分析显示，益生菌对抑郁症状有轻微但显著的改善效果（d = -0.24, p < 0.01），尤其在临床样本中效果更佳（d = -0.45）。益生元目前未见显著效应。益生菌可能通过调节炎症标志物、皮质醇水平和神经递质通路发挥抗抑郁作用。

5.2. 膳食干预

个性化地中海饮食干预可降低老年人抑郁评分，提升生活质量，并增加肠道菌群多样性。膳食纤维通过肠-脑轴调节菌群失衡，影响炎症和神经通路，缓解抑郁。

5.3. 肠道菌群移植

FMT在MDD治疗中显示潜力，小规模试验证实其可行性和安全性。移植健康供体菌群可调节神经化学水平、降低炎症标志物，改善抑郁行为。个体菌群基线特征影响治疗反应，如Ruminococcus和Faecalibacterium富集者更易达到缓解。

6. 挑战与前景

当前研究存在菌群标志物不一致、因果机制未明、模型可解释性不足等局限。未来需建立多中心标准化样本库，开展纵向研究与多组学整合分析，结合新兴技术（如宏基因组学、代谢组学、CRISPR-Cas9编辑和微流控肠道芯片）推动精准医疗。伦理方面需关注患者隐私、知情同意及治疗可及性。

7. 结论

肠道微生物群通过神经化学、免疫、内分泌及神经通路多维机制影响抑郁症发生与发展。菌群标志物为诊断提供新方向，而益生菌、FMT和膳食干预等策略展现治疗潜力。靶向调控肠道微生物组为抑郁症个性化治疗和脑-肠轴在精神健康领域的应用奠定科学基础。