综述：苦参碱和氧化苦参碱；具有抗病毒潜力的天然产物

本综述系统总结了苦参碱（Matrine）和氧化苦参碱（Oxymatrine）作为天然生物碱在抗病毒领域的最新研究进展，重点阐述了其通过调节免疫应答（如Th1/Th2平衡、TLR/NF-κB/MAPK通路）和直接抑制病毒复制（如HBV、SARS-CoV-2、PRRSV等）的双重机制，为开发新型天然抗病毒药物提供了重要理论依据和临床转化前景。

　　

2. 苦参碱/氧化苦参碱与免疫系统相互作用的细胞与分子机制及其抗病毒应答

苦参碱和氧化苦参碱通过多种机制发挥抗病毒作用。氧化苦参碱通过调节辅助性T细胞（Th）活性增强对乙型肝炎病毒（HBV）的免疫应答。在HBV转基因小鼠模型中，氧化苦参碱显著提升Th1相关血清细胞因子（如干扰素-γ（IFN-γ）和白介素-2（IL-2））水平，同时降低Th2相关细胞因子（如IL-4和IL-10）。这种以Th1为主导的应答对有效清除HBV至关重要。此外，氧化苦参碱还能降低慢性HBV感染患者中HBV特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）表面的程序性死亡受体-1（PD-1）表达，并增加CTL数量，从而调控病毒复制。

氧化苦参碱还可激活Toll样受体（TLR）信号通路，尤其是TLR9，通过与TLR9配体协同作用增强抗慢性HBV感染的免疫效能。此外，它还能影响TLR3信号，对抗H9N2禽流感病毒感染具有直接抗病毒和免疫调节的双重作用。

在苦参碱方面，研究显示其对猪繁殖与呼吸综合征病毒（PRRSV）和猪圆环病毒2型（PCV2）共感染的猪肺泡巨噬细胞具有显著抗病毒效果，能有效阻止病毒复制并减轻相关炎症反应。苦参碱还能下调巨噬细胞中促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α））的表达和分泌，这一抗炎反应通过髓样分化因子88（MyD88）/核因子-κB（NF-κB）信号通路实现。在PRRSV和PCV2共感染的小鼠模型中，苦参碱处理提高了淋巴细胞增殖和巨噬细胞吞噬活性，表明其能增强免疫应答以清除病毒感染。

3. 苦参碱/氧化苦参碱抗不同病毒的作用机制

3.1. 猪繁殖与呼吸综合征病毒（PRRSV）

PRRSV是一种高度变异的病毒，属于动脉炎病毒科。苦参碱通过四种可能机制在体外抑制PRRSV：直接灭活病毒、抑制病毒进入宿主后的复制、破坏核衣壳蛋白（N蛋白）表达、以及潜在调节GP5/TNF-α以减少PRRSV诱导的细胞凋亡和抑制caspase-3激活。苦参碱还通过靶向热休克蛋白（HSPA8和HSP90AB1）抑制PRRSV复制，直接中和病毒颗粒，并阻断病毒诱导的凋亡。此外，苦参碱与甘草酸以不同质量比组合使用时，对PRRSV具有治疗作用，但可能引起过度炎症因子释放导致组织损伤。苦参碱还能通过干扰MyD88/NF-κB通路和NOD样受体家族pyrin域包含蛋白3（NLRP3）炎症小体抑制IL-1β产生，从而减轻PRRSV引起的炎症反应。

3.2. 猪圆环病毒2型（PCV2）

PCV2是一种小型单链DNA病毒，属于圆环病毒科，是猪圆环病毒相关疾病（PCVAD）的主要病原体。研究发现，PCV2通过激活葡萄糖调节蛋白78（GRP78）介导的PKR样内质网激酶（PERK）信号通路诱导脾淋巴细胞凋亡。苦参碱与天然香豆素化合物蛇床子素（osthole）联合使用能有效阻断PERK/真核翻译起始因子2α（eIF2α）/激活转录因子4（ATF4）/C/EBP同源蛋白（CHOP）/Bcl-2通路，其效果优于单一化合物处理。此外，苦参碱能促进肠道乳酸杆菌（L. acidophilus）生长，增强其抗PCV2作用并减轻炎症反应。

3.3. 猪流行性腹泻病毒（PEDV）

PEDV是一种单链RNA肠道冠状病毒，属于冠状病毒科α冠状病毒属。苦参碱通过影响病毒颗粒和宿主细胞抑制PEDV感染。研究表明，苦参碱可能直接与病毒刺突蛋白（S蛋白）的GLY434结合，阻止病毒附着和进入细胞，从而抑制病毒基因组复制。

3.4. 严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）

SARS-CoV-2是导致COVID-19大流行的β冠状病毒。苦参碱通过调节病毒复制、抑制宿主细胞凋亡和抑制炎症反应（如TNF-α、IL-6和caspase-3）在治疗中发挥作用。研究还发现，苦参碱能显著降低蛋白激酶B（AKT1）、p53、TNF和IL-6水平，并提高Bcl-2 L1表达，从而缓解COVID-19感染及相关肝损伤。氧化苦参碱则通过细胞保护、抗病毒和抗炎反应、免疫调节以及关键信号通路（如TLR4）的改变发挥抗肺癌和抗COVID-19作用。

3.5. 牛病毒性腹泻病毒（BVDV）

BVDV属于黄病毒科瘟病毒属。苦参碱以剂量依赖方式抑制BVDV复制，其抗病毒机制包括直接杀病毒作用、阻止病毒附着和复制。苦参碱还能显著增加干扰素调节因子3（IRF3）和两种模式识别受体（TLR3和RIG-I）的表达，从而上调IFN-α/β的表达和分泌。

3.6. 丙型肝炎病毒（HCV）

HCV是一种包膜RNA病毒，属于黄病毒科肝炎病毒属。氧化苦参碱在治疗HCV时能降低利巴韦林的主要代谢物浓度，并改善肝纤维化。临床研究表明，氧化苦参碱能显著降低HCV基因组RNA水平，但对血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平无影响。

3.7. 乙型肝炎病毒（HBV）

HBV属于嗜肝DNA病毒科。苦参碱在低浓度下通过调节细胞色素P450活性和降低一氧化氮（NO）水平调节炎症反应，但在高浓度下可能引起肝细胞损伤。氧化苦参碱则通过增加ERK1/2磷酸化降低肝核因子-1α（HNF-1α）和HNF-4α的表达，从而减少HBV基因复制和抗原（HBsAg和HBeAg）产生。此外，氧化苦参碱与拉米夫定联合使用可增强病毒抑制效果，并减少耐药突变。临床研究证实，氧化苦参碱能安全有效地治疗慢性乙型肝炎，改善肝功能和纤维化。

3.8. 巨细胞病毒（CMV）

CMV属于疱疹病毒科β疱疹病毒亚科。研究发现，苦参碱-腺嘌呤杂交体（如sophovicines B和C）能有效抑制CMV复制。

3.9. 流感病毒

流感病毒属于正粘病毒科。氧化苦参碱通过抑制TLR4、TLR7、MyD88和TRAF6基因的过表达，抑制流感A病毒（IAV）复制和病毒性肺炎。此外，它还抑制p38 MAPK通路和NF-κB活化，减少病毒RNA合成和炎症细胞因子释放。

3.10. 博卡病毒（BoV）

博卡病毒属于细小病毒科。氧化苦参碱通过抑制病毒DNA复制、降低非结构蛋白1（NS1）、核蛋白1（NP1）和病毒蛋白1/2（VP1/2）的表达、减轻S期细胞周期阻滞和降低凋亡相关蛋白（如cleaved caspase-3）水平发挥抗病毒作用。

3.11. 柯萨奇病毒（CV）

柯萨奇病毒属于小RNA病毒科肠道病毒属。苦参碱能减少病毒RNA拷贝数，抑制病毒复制，并延迟麻痹症状发生，其机制可能涉及免疫调节。

3.12. 呼吸道合胞病毒（RSV）

RSV属于肺病毒科正肺病毒属。氧化苦参碱能阻止RSV吸附和穿入宿主细胞，并抑制其生物合成。为提高肺部积累和疗效，研究人员开发了壳聚糖包被的脂质体制剂（Lipo/OMT@CS），该制剂能显著降低RSV F蛋白表达和病毒基因拷贝数。

3.13. 猴痘病毒（Mpox）

猴痘病毒属于痘病毒科正痘病毒属。研究发现，氧化苦参碱衍生物中的硝基（NO2）、羧酸（COOH）和磷酸（PO3）等结构特征能增强其与靶蛋白（如A42R和VP24）的结合亲和力，从而提高抗病毒效果。

4. 结论与展望

苦参碱和氧化苦参碱作为天然生物碱，通过直接抑制病毒复制和调节免疫应答发挥广谱抗病毒作用。它们在抗HBV、HCV、SARS-CoV-2、PRRSV、PCV2等多种病毒方面展现出显著潜力。然而，当前研究仍存在局限性，如部分机制尚未完全阐明、临床样本量小、模型局限性等。未来研究应聚焦于深入机制探索、高质量临床试验和先进制剂开发（如脂质体或纳米颗粒递送系统），以提高疗效和减少副作用。通过结构-活性关系（SAR）研究开发更具特异性和安全性的衍生物，苦参碱和氧化苦参碱有望成为新型天然抗病毒药物，应对新兴病毒威胁。