综述：多酚功能化金属有机框架：先进癌症药物递送与协同疗法的战略平台

本综述系统阐述了多酚功能化金属有机框架（MOFs）作为癌症治疗创新平台的突破性进展。文章重点探讨了其通过整合MOFs的结构可调性与多酚的生物活性（如pH响应释药、活性氧（ROS）生成及谷胱甘肽（GSH）耗竭），实现靶向递送、协同治疗（化学动力学/光热/声动力疗法）及克服多药耐药（MDR）的机制，为精准肿瘤学提供新范式。

　　

A Primer on Key Components in Polyphenol-MOF Hybrids

多酚-MOF杂化系统的核心组件包括两类关键材料：金属有机框架（MOFs）和多酚类化合物。常用MOFs如ZIF-8、MIL-100和UiO-66，具有超高孔隙率（表面积达7,000 m2/g）、可调孔径及温和合成条件等优势，适用于高效药物负载。多酚代表物如单宁酸（TA）、表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）、没食子酸（GA）和聚多巴胺（PDA），具备抗氧化、金属配位及生物相容性特性。两者结合可通过金属-酚醛网络（MPNs）形成功能化涂层，增强稳定性并引入靶向与刺激响应能力。

Synthesis and Functionalization Strategies

多酚与MOFs的整合策略主要基于配位键、π-π堆积和氢键相互作用。典型方法包括原位合成（在多酚存在下组装MOFs）和后合成修饰（将多酚涂覆于预合成MOFs表面）。例如，TA可通过铁离子配位在ZIF-8表面形成pH响应涂层；EGCG则通过酚羟基与金属节点配位，同时介导GSH耗竭功能。新兴架构如双(二氧杂环)连接MOFs，进一步扩展了电子转移与催化性能。

Mechanisms of Polyphenol-MOF Action in Cancer Therapy

多酚-MOF杂化系统通过多重机制增强抗癌疗效：

1. 1.

   pH响应药物释放：酸性肿瘤微环境（TME，pH~6.5–6.9）触发MOF降解（如ZIF-8）及多酚-金属键解离，实现精准释药；

2. 2.

   活性氧（ROS）生成：MOF金属节点（如Fe2?/Cu?）催化芬顿反应，多酚（如EGCG）耗竭GSH以削弱抗氧化防御，协同放大氧化应激；

3. 3.

   多模态治疗：整合化学动力学疗法（CDT）、光热疗法（PTT，通过PDA涂层）及声动力疗法（SDT），实现协同杀伤；

4. 4.

   免疫调节：多酚逆转免疫抑制微环境，增强检查点抑制剂疗效。

Therapeutic Applications of Polyphenol-MOF Hybrids

这些杂化平台已应用于多种癌症治疗场景：

• •

  化疗增强：负载阿霉素或紫杉醇等药物，通过靶向递送降低心脏毒性/神经毒性；

• •

  协同治疗：EGCG/ZIF-8系统联合CDT与PTT，显著抑制肿瘤生长；

• •

  组合策略：与免疫疗法联用，通过调节T细胞活性改善治疗响应。

Polyphenol-MOFs in Action

案例研究证实其跨癌种潜力：

• •

  乳腺癌：TA涂层MIL-100促进pH触发释药并减少脱靶效应；

• •

  结肠癌：EGCG功能化ZIF-8耗竭GSH，增强ROS介导的凋亡；

• •

  胶质瘤：PDA修饰MOFs实现血脑屏障穿透与光热消融；

• •

  肝癌：GA整合MOFs通过调控代谢通路抑制转移。

Challenges and Limitations

临床转化面临四大挑战：

1. 1.

   规模化生产：MOF合成批次间差异大，多酚稳定性差；

2. 2.

   生物安全性：金属离子（如Cd2?/Zn2?）长期毒性需系统评估；

3. 3.

   肿瘤异质性：靶向效率受TME动态变化影响；

4. 4.

   监管审批：缺乏标准化评价体系与长期毒理学数据。

Future Perspectives

未来研究方向包括：

• •

  AI辅助设计：通过机器学习优化MOF结构与多酚选择；

• •

  诊疗一体化：集成影像探针实现治疗与实时监测；

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  仿生功能化：仿细胞膜涂层改善免疫逃逸与靶向性；

• •

  临床适配：开发口服或吸入剂型拓宽应用场景。

Conclusion

多酚-MOF杂化系统通过融合多孔材料与天然活性分子，实现了药物递送与治疗模式的范式转变。其核心价值在于精准调控TME响应、多重机制协同及个性化治疗适配，尽管仍需攻克规模化与安全性瓶颈，但已成为精准肿瘤学中极具前景的战略平台。