肝纤维化状态决定肥胖人群血清GDF15与肝线粒体呼吸功能的差异化关联

本研究发现肥胖人群中血清生长分化因子15（GDF15）与肝脏线粒体呼吸功能的关系受肝纤维化状态调控：无纤维化时呈正相关（FP：r=0.35, p=0.035；FNSP：r=0.42, p=0.010），存在纤维化时则转为负相关（FNP：r=-0.48, p=0.022）。该发现揭示了GDF15在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD/MASH）中的动态调节机制，为靶向GDF15的个体化治疗提供新视角。

　　

Highlight

研究首次揭示血清GDF15浓度与肝脏线粒体功能的关联性受肝纤维化状态双向调节：无纤维化时呈正向促进，有纤维化时转为负向抑制。

背景与目的

临床前研究表明当线粒体功能受损时，生长分化因子15（GDF15）会显著升高。人类代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者则表现出差异性的肝线粒体适应性改变。我们假设在肥胖和/或MASLD/MASH人群中，循环GDF15与肝线粒体呼吸功能的相关性存在差异。

方法

招募无MASLD个体（n=20）、经活检确诊MASLD（n=20）及MASH（n=20）患者，通过高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术评估全身胰岛素敏感性（M值）和脂肪组织胰岛素敏感性（胰岛素诱导的NEFA抑制）。采用ELISA法量化空腹血清GDF15与胰高血糖素水平。通过高分辨率呼吸测量术检测减重手术中获取的肝组织线粒体呼吸功能。采用Spearman非参数相关性分析进行统计学评估。

结果

全队列分析显示，血清GDF15与M值（r=?0.35, p=0.017）及NEFA抑制（r=?0.29, p=0.046）呈负相关，但与肝线粒体呼吸功能无显著关联。按肝纤维化分层后发现：无纤维化组（n=23, 44±2岁, BMI:49±1 kg/m2）中，GDF15与脂肪酸氧化相关呼吸功能（F_P; r=0.35, p=0.035）及最大耦联呼吸功能（FNS_P; r=0.42, p=0.010）呈正相关；而纤维化组（n=37, 41±2岁, BMI:49±1 kg/m2）中，GDF15与肝FN_P呈负相关（r=?0.48, p=0.022）。

结论

在肥胖人群中，血清GDF15与肝线粒体呼吸功能的关系因肝纤维化存在与否呈现相反趋势：无纤维化时正相关，有纤维化时负相关。需进一步研究GDF15是否通过纤维化依赖性方式调节肝线粒体呼吸功能，或纤维化是否通过改变线粒体功能调控肝脏GDF15分泌。

Conclusion

本研究首次在人类中发现肝纤维化状态可逆转GDF15与肝线粒体功能间的关联方向，提示GDF15的生理作用具有环境依赖性，为理解MASLD/MASH的异质性提供了新机制视角。