卵巢癌腹腔热灌注化疗( HIPEC )疗效评估：KELIM评分与BRCA状态对肿瘤细胞减灭完整性的预测价值分析

本研究探讨了腹腔热灌注化疗( HIPEC )在卵巢癌治疗中的应用价值，重点分析了KELIM评分和BRCA突变状态与肿瘤细胞减灭完整性( CC评分 )的相关性。通过对17例接受HIPEC治疗的病例进行回顾性研究，发现HIPEC在IDS和SCS手术中均安全可行，但KELIM评分和BRCA状态均不能可靠预测手术后的残留病灶情况。该研究为卵巢癌个体化治疗方案的选择提供了重要临床参考。

　　

卵巢癌、原发性腹膜癌和输卵管癌统称为卵巢癌( OC )，是妇科恶性肿瘤死亡的主要原因。在西方国家，约70%的卵巢癌确诊时已处于晚期( III期或IV期 )。根据台湾癌症登记处2023年11月公布的数据，III期卵巢癌的估计五年生存率为50.18%，IV期卵巢癌的五年生存率为30.55%。

目前晚期卵巢癌的标准治疗是最佳肿瘤减灭术加铂类辅助化疗，手术在这一治疗策略中至关重要。然而，60%的晚期卵巢癌病例无法通过初次手术实现最佳肿瘤减灭，这伴随着较差的预后。新辅助化疗( NACT )后进行间歇性肿瘤减灭术( IDS )联合腹腔热灌注化疗( HIPEC )可以改善这些患者的生存。先前的研究显示，与不使用HIPEC的IDS相比，NACT后行IDS联合HIPEC可改善无病生存期和总生存期。

相反，在铂敏感复发性卵巢癌中，二次肿瘤减灭术( SCS )加HIPEC显示出矛盾的结果，这主要是由于缺乏前瞻性试验。HIPEC治疗的成功逻辑上取决于NACT后IDS是否没有宏观残留肿瘤。模型化CA-125消除率常数k( KELIM )评分是NACT后CA-125清除的早期指标，它需要在NACT前100天内至少三个观察到的CA-125值进行计算。较高的KELIM评分意味着CA-125消除速度更快，换句话说，化疗敏感性更高。至于可能影响卵巢癌预后的基因组生物标志物，先前的一项系统评价和荟萃分析发现，BRCA突变与改善的总生存期( OS )和无进展生存期( PFS )相关。然而，这两个因素与IDS/HIPEC期间肿瘤减灭完整性( CC )的相关性较少被讨论。

在这项研究中，研究人员详细介绍了在IDS和SCS期间关于HIPEC的经验和程序，包括术前准备、手术技能和技术、导管和设备设置、化疗方案和药物、术后护理、合并症和结果。

本研究采用回顾性图表回顾病例研究的方法，在台北马偕纪念医院进行，时间跨度为2017年1月至2023年11月。研究获得了机构审查委员会的批准。将接受HIPEC的卵巢癌患者细分为NACT/IDS组和SCS组。排除了手术后失去随访的患者。所有NACT/IDS病例均经病理证实为卵巢癌。受试者在减灭手术前至少完成了三个周期的紫杉醇和卡铂NACT。确认SCS组中的所有病例均根据实体瘤反应评估标准( RECIST )标准经病理或影像学证实为复发。在IDS之前，需要随访影像学检查(计算机断层扫描( CT )扫描)和KELIM评分计算。KELIM评分小于1代表化疗反应差，而评分大于等于1代表化疗反应良好。

手术准备、方法和HIPEC程序均采用正式方案标准化。记录了手术时间，包括切口前准备、皮肤到皮肤的减灭手术以及HIPEC和总手术时间。在减灭手术结束时，根据Sugarbaker分类记录CC评分：CC为0(肉眼完全切除肿瘤)，CC为1(残留肿瘤结节≤2.5 mm)，CC为2(残留肿瘤结节>2.5 mm且≤2.5 cm)，CC为3(残留肿瘤结节>2.5 cm)。通常，如果CC=3，则终止HIPEC，因为HIPEC在广泛肉眼残留病变中的效果有限。还记录了显著的合并症、血液学/生化毒性、术后在重症监护室( ICU )停留的时间以及从HIPEC到连续全身化疗的间隔时间。

进行了HIPEC后生存分析。PFS定义为HIPEC与确认复发之间的时间间隔。对于没有复发证据的病例，PFS定义为HIPEC与2023年11月前最后一次临床随访之间的时间间隔。OS定义为从开始NACT(在NACT/IDS组中)或HIPEC治疗(在SCS组中)到2023年11月前最后一次临床随访或死亡之间的时间间隔。

使用R进行数据分析。使用Wilcoxon秩和检验比较连续变量，使用Fisher精确检验评估分类变量。使用Spearman等级相关系数计算不同分类变量之间的相关性。使用Kaplan-Meier分析和对数秩检验进行生存分析。统计显著性以P<0.05表示。

通过数据库搜索发现22例卵巢癌病例在2017年1月至2023年11月期间在马偕纪念医院接受了HIPEC。排除1例双重癌症和4例HIPEC后未定期监测的病例后，收集了其余17例病例的数据进行详细图表审查。NACT/IDS组有10例病例，SCS组有7例复发病例。两组在细胞类型和初始FIGO分期上存在差异。在NACT/IDS组中，所有病例均为高级别浆液性癌( HGSC )，其分期均在IIIC期以上。在SCS组中，注意到有HGSC、粘液性癌和透明细胞癌；其初始分期均低于IIIB期。手术准备时间、整个手术时间(皮肤切口后)、手术失血量、ICU停留时间和残留状态( CC评分 )没有差异。减灭手术加HIPEC的平均手术时间约为10小时(NACT/IDS组为609分钟，SGS组为590分钟)。两组在HIPEC后均未发现主要合并症。

在术后疾病进展方面，SGS组有2例疾病复发/持续存在，而NACT/IDS组没有。SCS组有2例死亡，但NACT/IDS组没有死亡报告(强烈趋势，p = 0.051)。一名个体在SGS联合HIPEC后一个月在辅助化疗期间因突然发生肺栓塞和多器官衰竭死亡(与癌症无关)。另一例死亡是持续性粘液性癌的结果。在生存分析中，经过Kaplan-Meier分析和Log-rank检验，PFS和OS没有显示出统计学显著性。

探讨了NACT/IDS组中化疗反应( KELIM评分 )与减灭手术后残留状态( CC评分 )之间的关系。这两个因素之间的相关性很弱( Rs = -0.194，95%置信区间：-0.716至0.523，p = 0.59 )。令人惊讶的是，两例具有体细胞BRCA 1/2病理突变的病例在KELIM评分计算下被视为“不利的化疗反应”。

针对腹膜癌的局部治疗，例如腹腔内( IP )化疗，已被开发出来，因为卵巢癌会迅速扩散到腹膜。先前的研究提到，IP化疗延长了生存时间并降低了死亡率。然而，由于其限制性(仅适用于最佳减灭病例)、复杂的输注方案以及不良反应(如导管相关并发症)，IP化疗不能在临床实践中普遍使用。

最初，自2003年以来，HIPEC联合辅助化疗显著改善了结直肠癌腹膜转移的结果。HIPEC已应用于NACT后的原发性晚期卵巢癌和铂敏感复发性卵巢癌的减灭手术期间。该技术将加热的化疗药物输送到腹腔。与传统的IP化疗相比，HIPEC需要单次给药。它增加了化疗药物对腹膜或微观肿瘤床的渗透，并通过促进蛋白质变性来损害DNA修复和分裂，从而产生细胞毒性作用。在一项细胞系研究中，高温下细胞凋亡增加。此外，热疗可能诱导热休克蛋白并激活抗原呈递细胞和淋巴细胞迁移。这解释了为什么在减灭手术后所有可见肿瘤被移除后，HIPEC可以根除微观残留疾病。

顺铂是卵巢癌HIPEC中最常见和研究最充分的化疗药物。其他药物，如紫杉醇、卡铂和脂质体多柔比星也被使用。HIPEC通常在减灭手术后立即进行。目前尚不清楚如果在减灭手术期间进行胃肠道吻合，并发症是否会增加。大多数实践将核心温度设置在41至43°C之间。HIPEC的持续时间从30到120分钟不等。

对于原发性晚期卵巢癌患者，初次减灭手术加HIPEC的结果和益处并不显著。相反，先前的研究表明，最佳的IDS联合HIPEC可以应用于接受NACT的患者。2018年，一项多中心、开放标签的3期试验报告称，使用HIPEC联合IDS可使复发free和总生存时间延长3.5个月。2023年的另一项随机对照3期试验得出结论，IDS联合HIPEC可将无进展生存期延长至3.5个月，总生存期延长至11.8个月。一项随机试验的系统评价和荟萃分析表明，在晚期卵巢癌病例中，在IDS中加入HIPEC提高了5年总生存期和无病生存期。此外，在这些研究中，与对照组相比，HIPEC并未增加发病率或死亡率。在我们的NACT/IDS组中，所有病例均无病。

研究检验了HIPEC在SCS治疗铂敏感复发性卵巢癌中的有效性，结果相互矛盾。Zivanovic等人进行的一项II期研究不主张使用HIPEC。相反，Spiliotis等人进行的另一项前瞻性随机III期研究显示HIPEC组效果更好。2020年，一项系统评价和荟萃分析报告称，HIPEC加SCS改善了复发性卵巢癌的1年总生存期。许多因素影响复发性卵巢癌患者的结局，例如无病间隔、对先前化疗的反应、SCS后的残留状况、腹膜癌、患者的 performance status 和基因突变。我们注意到SCS组中有两例死亡：一例死于疾病进展(粘液性癌，SCS手术减灭CC为2，HIPEC使用丝裂霉素-C)，另一例死于SCS和HIPEC后辅助化疗期间的急性肺栓塞和多器官衰竭。

HIPEC尚未成为原发性晚期卵巢癌的标准治疗。一个障碍是增加的成本和手术持续时间。此外，手术后通常需要在ICU停留一天。HIPEC联合减灭手术的并发症大多与手术相关，例如吻合口漏、内出血和败血症。HIPEC最常报告的合并症包括血液学紊乱(贫血、中性粒细胞和白细胞减少)、生化问题(电解质紊乱)、肾功能不全或损伤、腹痛、腹腔内感染和 prolonged ileus。急性肾损伤是最常见的并发症， due to 高剂量顺铂和HIPEC过程中 renal protection 不足。在我们的病例中，充分水化、使用利尿剂和在HIPEC过程中保持 adequate urine output 可预防肾损伤。

KELIM评分是一种新方法，用于使用化疗期间三个连续的CA-125数据点来确定化疗反应。目前，KELIM评分超过等于1意味着对化疗的“有利”反应，评分低于1是“不利”反应。传统上，对NACT的良好反应通常表明肿瘤缩小更好和可能的最佳IDS。一项研究发现，KELIM评分 promising 的患者可以完成IDS。如果现成的KELIM评分可以预测IDS的CC评分，我们可以选择合适的患者并在手术前准备HIPEC。然而，在我们的研究中，KELIM评分与IDS期间的CC状态 only had a weak correlation。当我们回顾病例的基因改变时，两例具有BRCA 1/2病理突变的病例在KELIM评分计算后显示出“不利的”化疗反应。这表明这两个手术前标志物可能无法准确预测我们病例中的CC评分。

这项研究有几个局限性。有限的病例数削弱了我们的结果和安全性分析。此外，我们的随访时间较短，一些病例未达到两年随访。这个时间可能太短，无法观察到入选病例的复发或死亡率。第三个限制是，由于资金支持不足，我们在基因检测中不知道同源重组 proficiency or deficiency。将来，一项荟萃分析或多中心合作研究可能会加强我们报告中的证据。

总之，在IDS或SCS期间进行HIPEC可能是NACT后原发性晚期卵巢癌和铂敏感复发性卵巢癌的安全方法。手术持续时间仍然是外科医生和患者面临的最大挑战。此外，KELIM评分、化疗反应或BRCA状态可能无法预测NACT/IDS组中的残留状态。未来需要进行更长时间随访的研究。