综述：尿素循环在肿瘤微环境与治疗中的新兴作用

本综述系统阐述了尿素循环（UC）在肿瘤代谢重编程中的关键作用，指出其通过调控氨代谢、精氨酸（arginine）缺乏及多胺代谢重塑肿瘤微环境（TME），进而影响免疫细胞（如T细胞与免疫抑制细胞）、基质细胞及血管生成。靶向UC的治疗策略（如精氨酸剥夺疗法ADT）虽面临耐药性与毒性挑战，但联合疗法与个体化医疗仍是未来方向。

　　

尿素循环（UC）的代谢核心功能

尿素循环作为氮代谢的核心通路，负责将有毒氨转化为尿素并合成关键代谢物（如精氨酸和多胺）。在肿瘤中，UC基因表达异常导致代谢物水平改变，直接促进肿瘤增殖与存活。

UC重编程与肿瘤进展

肿瘤细胞通过UC重编程增强氨处理能力，支持快速增殖所需的生物合成前体。UC酶（如ASS1和ASL）表达下调导致精氨酸缺乏，进而激活mTOR通路并抑制自噬，促进肿瘤适应营养应激环境。

UC对肿瘤微环境（TME）的调控

UC紊乱造成TME中精氨酸耗竭，直接抑制T细胞功能并增强髓源性抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制细胞的活性。氨积累进一步破坏细胞pH稳态，影响巨噬细胞极化和NK细胞毒性。

多胺代谢的双重角色

多胺（如亚精胺和精胺）通过支持T细胞增殖与分化增强抗肿瘤免疫，但同时促进调节性T细胞（Tregs）和肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的免疫抑制功能，形成TME中的代谢矛盾。

UC与血管生成及基质细胞互作

UC代谢物（如瓜氨酸和鸟氨酸）通过调控一氧化氮（NO）合成影响内皮细胞功能，促进肿瘤血管生成。此外，UC衍生的多胺激活基质细胞中的MAPK通路，驱动纤维化和肿瘤侵袭。

靶向UC的治疗策略与挑战

精氨酸剥夺疗法（ADT）通过重组精氨酸脱亚胺酶（ADI）消耗精氨酸，抑制精氨酸依赖型肿瘤生长，但耐药性（如ASS1再表达）和全身毒性限制其应用。联合免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）或多胺通路抑制剂可增强疗效。未来需聚焦UC酶亚型功能解析及个体化代谢治疗策略。