微生物介导的昼夜节律性疟原虫-媒介互作机制及其传播调控意义

本文探讨了微生物如何通过调节按蚊媒介的免疫代谢节律，介导疟原虫在蚊体内发育的昼夜依赖性。研究提出微生物群落丰度与活性的昼夜振荡可能影响疟疾传播效率，为针对节律靶点开发新型阻断策略提供了理论框架。该成果对理解残余传播机制和优化防控工具有重要意义。

　　

在疟疾传播的动态过程中，按蚊媒介的吸血行为存在显著的昼夜节律性，这直接决定了疟原虫在宿主与媒介之间传播的时间窗口。然而近年来，由于杀虫剂处理后蚊帐的广泛使用，按蚊的吸血节律发生了显著变化——从传统的深夜吸血（23:00-4:00）逐渐转向黄昏提前吸血或清晨延迟吸血。这种行为改变不仅影响了蚊虫自身的生理节律，更可能通过扰动其体内微生物组的昼夜振荡，进而影响疟原虫在蚊体内的发育进程和传播效率。这一未被充分认识的三角互作关系（蚊媒-微生物-疟原虫），成为理解残余传播现象和开发新型干预策略的关键。

本研究通过整合时间生物学与进化生态学视角，系统阐述了微生物组可能通过四种机制介导疟原虫-媒介互作的昼夜依赖性：其一，微生物活性节律直接调控寄生虫适合度；其二，媒介节律驱动微生物振荡进而影响寄生虫；其三，微生物活动调控媒介节律间接作用于寄生虫；其四，微生物与媒介节律独立并行影响寄生虫发育。这些机制在疟原虫孢子增殖过程（孢子增殖）的各个阶段均可能发挥作用：从配子体在蚊胃中的活化和配合，到动合子穿越中肠上皮，再到卵囊发育和子孢子迁移至唾液腺。

为验证这些假说，研究人员采用了多组学技术（包括单细胞转录组和扩张显微镜）、节律操纵实验（光暗周期调节与限时饲喂）以及微生物组工程方法（无菌蚊制备与特定菌株定植）。通过采集野外按蚊种群建立生态相关微生物群落，结合实验室模式体系（如无节律的伯氏疟原虫Plasmodium berghei），实现了对三角互作关系的高时间分辨率解析（3-4小时采样间隔）。

研究结果揭示：

1. 1.

   感染建立阶段的节律调控：疟原虫配子体在夜间显示出更高的蚊媒感染能力，这种特性与媒介中肠微生物组的昼夜振荡密切相关。革兰氏阴性菌（如沙雷氏菌Serratia marcescens）产生的特殊代谢物（灵菌红素prodigiosin）和色素杆菌Chromobacterium分泌的紫菌素violacein）均呈现昼夜波动，直接抑制配子生殖过程。同时，微生物组通过调节中肠pH值（如Asaia bogorensis在糖餐后升高pH促进配子体活化）和围食膜形成节律，间接影响动合子穿越效率。

2. 2.

   免疫节律与微生物互作：按蚊免疫相关基因（包括IMD通路基因、抗菌肽defensin-1和cecropin-1）表达呈现显著昼夜节律，其峰值与夜间吸血行为同步。微生物定植可调控一氧化氮合酶（NOS）活性节律，影响活性氮物种（RNS）产量，进而改变疟原虫对氧化应激的敏感性。例如Enterobacter Esp_Z菌株通过降低寄生虫抗氧化防御能力，增强昼夜特定时段的感染限制作用。

3. 3.

   寄生虫增殖与营养竞争：卵囊发育阶段存在激烈的营养资源竞争。微生物组通过调节脂质代谢节律（类似哺乳动物中微生物-宿主互作机制）影响寄生虫复制效率。沃尔巴克氏体Wolbachia等共生菌可通过引发胞质不亲和性（cytoplasmic incompatibility）降低媒介种群密度，而Elizabethkingia等菌株则通过促进营养释放增强媒介繁殖力，双向调节传播强度。

4. 4.

   唾液腺阶段的节律特性：按蚊唾液腺转录组近半数基因呈现昼夜节律表达，子孢子基因表达同步振荡（晨峰特征）。唾液腺微生物组（与中肠菌群部分重叠）可能通过调节唾液蛋白分泌节律，影响吸血效率和病原体注入过程。

研究结论强调，微生物组-媒介-疟原虫的三角节律互作是疟疾传播动态的核心调控机制。微生物群落不仅作为节律振荡器直接影响寄生虫发育，更作为媒介生理节律的调节者，通过免疫代谢通路产生级联效应。这种节律依赖性解释了为何蚊媒吸血时间改变会显著影响传播效率——当吸血行为与微生物节律、免疫节律异步时，寄生虫面临多重生理屏障。该研究为开发时间靶向的干预策略提供了理论基础：通过精确操纵微生物节律（如限时投放益生菌）、利用节律特异性杀虫剂（针对吸血高峰时段）或设计基于微生物的节律干扰工具，可有效阻断疟疾传播链。这些发现对理解其他媒介传播疾病（如登革热、寨卡病毒病）的节律调控机制具有普适意义，标志着节律生物学与寄生虫生态学交叉研究的新里程碑。