小脑病理机制驱动脊髓性肌萎缩神经发育缺陷的新发现

来自多机构的研究团队针对脊髓性肌萎缩（SMA）患者治疗后仍存在的神经功能障碍，开展了小脑病理机制研究。通过患者尸检组织和严重小鼠模型分析，发现小脑Purkinje细胞（PC）特异性死亡、平行纤维突触异常及超声发声（USV）缺陷，证实小脑自主性病理独立导致运动与社交障碍，为SMA治疗新靶点提供理论依据。

　　

脊髓性肌萎缩（Spinal Muscular Atrophy, SMA）是一种由广泛性SMN蛋白缺乏导致运动神经元死亡的神经肌肉疾病。尽管通过SMN恢复疗法早期治疗重症Ⅰ型SMA患者，其运动与沟通障碍持续存在，且新出现的认知与社交缺陷表明大脑神经回路存在更广泛的功能异常。

为探究这些表型背后的脊髓上机制，研究聚焦于小脑——这一对运动和认知行为至关重要的脑区。在Ⅰ型SMA患者尸检组织及严重小鼠模型中均观察到小脑病理特征，表现为小叶特异性Purkinje细胞（PC）死亡，该过程由细胞自主性、非凋亡性的p53依赖机制驱动。兴奋性平行纤维与PC之间突触的丢失与功能障碍，进一步导致小脑回路紊乱和PC放电模式改变。

研究还发现重症SMA小鼠存在超声发声（Ultrasonic Vocalization, USV）能力受损——这是早期社交沟通能力的指标，且高度依赖小脑功能。通过细胞特异性挽救实验证明，小脑内在病理独立于脊髓运动回路异常，直接导致运动与社交沟通缺陷。

这些发现确立了小脑功能障碍作为神经发育性运动与社交缺陷的致病驱动因素，为理解SMA持续性与新兴表型提供了机制性见解。