帕金森病淡漠进展与脑萎缩及白质损伤的关联性研究

本研究聚焦帕金森病（PD）患者淡漠症状的神经机制，通过纵向分析发现基线期脑灰质萎缩（如双侧伏隔核、岛叶等）和白质高信号（WMHs）负荷（尤其额叶）与淡漠严重程度进展显著相关，为早期干预提供了影像学依据，对改善患者生活质量具有重要意义。

　　

帕金森病（Parkinson’s disease, PD）作为仅次于阿尔茨海默病的第二大 neurodegenerative disorder（神经退行性疾病），其典型运动症状如震颤、运动迟缓和肌强直已为大众熟知，但非运动症状同样对患者生活质量构成严重威胁。其中，淡漠（apathy）作为一种常见的神经精神症状，表现为动机缺乏、兴趣减退和情感参与度下降，在PD患者中的发生率高达13.9%至70%。尽管既往研究提示淡漠与脑结构改变存在关联，但多数局限于横断面设计，且关于白质高信号（white matter hyperintensities, WMHs）——这一反映 cerebrovascular pathology（脑血管病理）的指标——与淡漠进展的纵向关系仍不明确。此外，以往研究多采用视觉评分法（如Fazekas量表）评估WMHs，未能全面捕捉其空间分布与负担。为此，本研究利用帕金森病进展标志物倡议（Parkinson’s Progression Markers Initiative, PPMI）数据库的大规模纵向数据，结合 advanced imaging techniques（先进影像技术），旨在揭示PD患者淡漠进展与脑灰质萎缩及白质损伤的动态关联。

研究团队依托多中心队列PPMI，纳入445例新发未用药PD患者的基线T1加权磁共振成像（T1-weighted MRI）及临床资料，其中430例具备纵向随访数据（共5068次评估）。影像处理采用开源流程，包括去噪、强度校正和标准化，随后通过线性及非线性配准至MNI-ICBM152模板。灰质萎缩通过基于变形场的形态计量学（deformation-based morphometry, DBM）量化，反映区域体积相对模板的变化（值<1表示萎缩）。白质高信号则利用BISON（Brain tISsue segmentatiON）算法从T1图像自动分割，并通过Hammers脑叶图谱提取 lobe-specific WMH体积。临床淡漠评估采用运动障碍学会统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）第一部分，评分0（无淡漠）至4（严重淡漠）。统计分析采用线性回归（横断面）和线性混合效应模型（纵向），控制年龄、性别、颅内容积（TIV）、运动伪影、Hoehn-Yahr分期、左旋多巴等效日剂量（LEDD）及基线淡漠评分等因素，并进行了错误发现率（FDR）校正。

假设检验分析结果

横断面分析未发现经多重比较校正后显著的区域关联。纵向分析中，基于既往文献预设的脑区（如伏隔核、岛叶、壳核等）显示，基线萎缩（DBM值降低）与时间交互作用显著，表明这些区域萎缩预测了淡漠严重程度的未来进展。具体包括双侧伏隔核区、 superior parietal（顶上小叶）、 putamen（壳核）、 insula（岛叶）、左侧 precuneus（楔前叶）、右侧 precentral（中央前回）及小脑灰质。

探索性分析结果

横断面分析同样无显著发现。纵向探索性分析进一步识别出多个与淡漠进展相关的脑区，包括双侧 lingual gyrus（舌回）、 parahippocampal gyrus（海马旁回）、 basal forebrain（基底前脑）、 ventral diencephalon（腹侧间脑）、 isthmus cingulate（扣带峡部）、 thalamus（丘脑）、 hippocampus（海马），以及左侧 middle temporal gyrus（颞中回）、右侧 inferior temporal gyrus（颞下回）、 pericalcarine（距状裂周围）、 medial orbitofrontal（内侧眶额）和 cuneus（楔叶）。此外，WMH分析表明，基线额叶WMH负担与时间交互作用显著，提示额叶白质损伤加剧淡漠进展。敏感性分析纳入焦虑（STAI评分）、抑郁（GDS评分）、血管风险因素和精神类药物使用后，结果保持稳健。

本研究通过严谨的纵向设计证实，PD患者淡漠症状的进展与特定脑区灰质萎缩及白质损伤密切相关。灰质萎缩涉及 reward processing（奖赏处理）、 emotional regulation（情绪调节）和 motivation（动机）相关网络（如边缘系统-纹状体 circuit），而额叶WMH则可能 disrupt frontal-subcortical pathways（破坏额叶-皮质下通路），导致行为启动和维持困难。这些发现不仅深化了对PD淡漠神经机制的理解，更突出了早期影像学生物标志物的预测价值：基于T1图像的WMH定量评估（如BISON）可作为临床可行的工具，识别淡漠高风险患者。此外，结果提示淡漠以 motivation subtype（动机亚型）为主导，这为精准治疗提供了方向—— dopaminergic therapies（多巴胺能疗法）可能对该亚型更有效，而针对脑血管病理的干预（如降压治疗）或可延缓淡漠进展。尽管研究存在局限性（如UPDRS-I淡漠评估较单一、缺乏FLAIR序列），但其大规模样本和先进分析方法为未来研究奠定了坚实基础。论文发表于《Brain Communications》，显著推进了PD神经精神症状的精准医疗进程。