综述：水凝胶和纳米凝胶在皮肤应用中的有效性

本综述系统探讨了水凝胶（hydrogels）与纳米凝胶（nanogels）作为药物递送系统（DDS）在皮肤治疗中的应用价值。文章重点介绍了其制备方法（包括物理/化学交联）、关键材料（如壳聚糖、海藻酸钠）及其在伤口愈合、皮肤癌症治疗（如5-FU载药）、经皮给药和免疫性皮肤病（如银屑病）中的创新应用，突出了它们的高生物相容性、刺激响应性（如pH/温度响应）和精准递送潜力。

　　

引言

水凝胶与纳米凝胶作为药物递送系统（DDS）的重要组成部分，在改善药物理化性质、提高稳定性和生物分布方面展现出显著优势。这类系统具有制备简便、生物相容性高和应用广泛的特点，尤其在皮肤和眼部给药系统中备受关注。水凝胶是由亲水性溶剂（通常是水）中的交联聚合物网络构成，能够携带活性材料和生物分子。其结构模拟活体组织，允许营养物质、氧气、代谢物甚至整个细胞的流动，因此在再生组织工程中具有广泛应用。

纳米凝胶是水凝胶在纳米尺度的表现形式，能够吸收高达自身重量千倍的水分，含水量可达99.9%。它们由合成或天然聚合物制备，具有高药物封装能力和渗透增强剂嵌入特性，适用于多种科学领域，包括石油提取、药物监测、CO₂吸收、染料去除、口腔防蛀、纺织品防虫涂层、水中铅检测、疫苗生产和煤炭自燃预防等。在健康应用中，纳米凝胶因其物理化学性质与活体组织相似，成为生物材料制造的优秀选择。

水凝胶的制备

水凝胶的形成主要通过交联技术实现，即通过共价或非共价键连接聚合物链，形成三维网络。交联可分为物理交联和化学交联。物理交联利用氢键或离子相互作用等非共价键，可在特定刺激（如加热/冷却）下可逆解离和重组。化学交联则通过聚合反应或后交联剂实现，包括辐射、缩合反应、自由基聚合或化学反应。

交联剂是对称双功能化合物，含有两个或多个反应端，能够与特定官能团（如蛋白质上的伯胺和巯基）化学连接。反应性化学基团是交联剂最重要的性质，决定了聚合物修饰的方法和机制。交联条件可能需要在低pH和高温等苛刻条件下进行，具体取决于聚合物-交联剂之间的反应活性和水凝胶的所需特性。

互穿聚合物网络（IPN）是由两个或多个聚合物网络通过物理和不可分离的相互交织化学交联而成的材料，有利于不混溶聚合物的均匀混合。通过将更具柔性的聚合物网络添加到先前由更刚性和脆性网络组成的凝胶中，可以获得具有IPN结构的双网络凝胶，显著提高系统的机械性能和稳定性。

用于制备水凝胶的合成聚合物包括丙烯酸酯、丙烯酰胺、聚乙烯醇（PVA），天然聚合物则包括壳聚糖和海藻酸盐等。这些聚合物可以单独使用或组合使用，形成多种水凝胶配方。壳聚糖因其生物相容性、可生物降解性和低细胞毒性成为制备水凝胶的最多功能聚合物之一。它可以与明胶、果胶、透明质酸、葡聚糖或PVA组合使用，也可以作为季铵化壳聚糖-g-聚苯胺和壳聚糖盐酸盐使用。

纤维素水凝胶因其高生物相容性、血液中长循环时间和低细胞毒性而备受关注。它们可以通过相转化、共聚或双化学交联反应等方法制备。纤维素衍生物如纤维素醚、羧甲基纤维素（CMC）、羟乙基纤维素（HEC）或纤维素纳米纤维也可用于制备有价值的水凝胶。

胶原蛋白水凝胶可以使用不同来源的胶原蛋白开发，包括植物和动物蛋白来源。胶原蛋白浓度在所得水凝胶中可能从1.5%到30%不等。聚乙烯醇水凝胶可以通过多种方式获得，包括将PVA溶解在水中，加入PEG-200，然后进行冷冻和解冻循环。对于水凝胶薄膜的形成，需要在室温下干燥四天并在干燥器中储存。

纳米凝胶的配方

纳米凝胶可以通过不同方法制备，使用单体或聚合物作为原材料，这些原材料可以是天然的或合成的。根据组成和制备方法，纳米凝胶可以被设计为递送疏水和亲水分子以及生物分子（包括蛋白质和核酸）的药物载体。这些纳米载体可以由可生物降解和生物相容的材料制成，表现出独特的性质，如刺激响应性和表面化学功能化，有助于在靶点实现高药物水平。

获得纳米级或微米级凝胶而不是通过简单凝胶过程形成的宏观网络的策略包括异相聚合过程，该过程在受限的纳米/微米尺度空间中进行。在这种情况下，凝胶的大小通过将交联限制在粒子内而不是粒子间交联来限制。控制反应条件是获得纳米凝胶的一种策略，通过减少单体和交联剂的量或在形成连续凝胶之前停止聚合，有利于形成纳米尺度的小分支聚合物而不是微凝胶。

纳米凝胶粒子形成的过程可能涉及物理方法或化学反应。例如，纳米凝胶可以通过电离技术与电喷雾产生的静电相互作用获得。电离辐射也可用于通过形成聚合物链中的自由基基团来进行聚合物交联。另一方面，化学反应通常通过应用交联剂（如戊二醛、CaCl₂或N,N-亚甲基双丙烯酰胺）进行。

局部和经皮药物递送

局部药物递送是一个具有挑战性的问题，主要是由于皮肤的屏障功能，主要由其最外层角质层（SC）发挥。皮肤屏障基于SC的特定内容和组成，尤其是SC细胞间脂质矩阵的特殊结构组织。皮肤渗透性差导致药物在皮肤上的疗效低和选择性低。然而，局部递送系统（如纳米结构系统）的开发被认为是最有助于最小化全身给药可能副作用策略，因为当前技术可以实现控制性和部位特异性的皮肤药物释放。

药物通过皮肤的渗透性取决于分配系数、扩散系数和分子要采取的路径（主要通过SC）。总体而言，可以通过三种不同方法改善药物在皮肤中的渗透：（i）增加药物在载体中的饱和度；（ii）提高药物在SC中的溶解度；和/或（iii）增强药物通过SC的扩散。第一种方法可以通过简单增加药物在载体中的浓度或改变配方以最终降低药物溶解度（即改变系统的热力学活性）来进行。因此，与第一种方法相关的物理化学性质仅涉及药物和载体之间的相互作用。另一方面，改变药物在SC中的溶解度和/或其扩散则复杂得多，涉及药物/载体、药物/皮肤和皮肤/载体之间的多重相互作用。

除了药物/载体相互作用外，皮肤渗透性可以通过载体对SC的影响而改变。许多溶剂，包括二甲基亚砜（DMSO）、二醇和脂肪酸，充当渗透增强剂（即它们促进SC细胞间矩阵的破坏和/或SC脂质的提取）。此外，一些渗透增强剂可能通过多种渗透机制操作，涉及改变药物在SC中的扩散或药物在载体中的溶解度。因此，这些是设计新局部DDS的基本原则，无论是否是纳米结构系统，都应解决所有这些原则以达到目标。

水凝胶的皮肤应用

当由天然聚合物制成时，水凝胶在组织再生中是有效的，因为它们的环境允许调节细胞行为。三维结构以及细胞渗透性和机械稳定性也使水凝胶成为有用的药物载体。水凝胶已用于皮肤应用， due to their mechanical strength, high drug upload, controlled drug release, and site-specific drug delivery for both topical and transdermal administration.

水凝胶作为药物载体的皮肤应用示例包括皮肤伤口愈合和自身免疫性皮肤病治疗，如银屑病（ enabling photoprotection）和特应性皮炎。水凝胶还用于皮肤肿瘤细胞中抗肿瘤药物的部位特异性递送。

含有纳米封装苯妥英的壳聚糖水凝胶在大鼠愈合过程中显示出药物释放改善、皮肤粘附以及伤口组织中胶原纤维和成纤维细胞含量的增加。由明胶接枝多巴胺/壳聚糖/聚多巴胺涂层碳纳米管通过使用过氧化氢/辣根过氧化物酶（H₂O₂/HRP）催化系统氧化偶联儿茶酚基团组成的水凝胶开发。添加抗生素多西环素为水凝胶提供了抗菌活性，以治疗感染的全层缺损伤口。

由鸟苷四重水凝胶组成的柔性薄膜加载重组人源胶原蛋白可以包裹在皮肤表面。这些薄膜可以通过招募巨噬细胞和成纤维细胞并为伤口提供胶原蛋白沉积，最终诱导它们的增殖和迁移。一项研究开发了一种可直接注射到受损皮肤中的创新水凝胶。与伤口愈合相关的好处突出：自我再生潜力、抗菌活性、中和自由基、高皮肤粘附性和生物相容性。这些特性使该系统成为治疗皮肤伤口的有前途的多功能选择。

局部药物是管理慢性自身免疫性疾病（如银屑病和特应性皮炎）的首选疗法。皮肤增厚、 scaling和表皮改变为局部治疗带来了许多障碍。纳米粒子加载水凝胶已被证明是递送莫米松糠酸酯、氯倍他索丙酸酯和姜黄素用于银屑病治疗的有前途的载体系统。对于治疗特应性皮炎，加载泼尼松龙的PVA/海藻酸水凝胶在Balb/c小鼠模型中显示出有效的耳水肿、瘙痒、高IgE水平、表皮肿胀和肥大细胞浸润的抑制。

使用生物相容性聚合物（Pluronic F-127、N,N,N-三甲基壳聚糖和聚乙二醇化透明质酸）的组合开发了温度和pH响应水凝胶加载没食子酸。该系统设计为纳入治疗织物中进行经皮应用，使其成为治疗特应性皮炎等疾病的有价值工具。没食子酸的释放机制遵循一级动力学模型，其中释放速率随着凝胶中剩余没食子酸量的减少而降低。

纳米凝胶作为皮肤药物载体

最近的进展证明了纳米凝胶作为药物载体的成功使用。纳米凝胶作为皮肤DDS应用的一些好处包括增加药物封装、渗透增强剂嵌入、刺激响应性以及控制药物释放。由于其独特特性，纳米凝胶也显示出作为部位特异性DDS的前景。环境条件的变化，如pH、温度、辐射、还原电位或特定化合物（包括葡萄糖和活性氧 species）的浓度，可能导致粒子构象的改变，从而导致运输药物的释放。一些纳米凝胶可以同时响应两种或更多上述刺激。

纳米凝胶已被探索用于将非甾体抗炎药递送到皮肤中。避免全身毒性是促进这些药物局部和经皮释放的主要原因。由聚（N-乙烯基己内酰胺）多层组成的温度响应纳米凝胶被开发用于将双氯芬酸钠携带到皮肤中。关于温度响应性，在32°C下24小时后运输的双氯芬酸累积量是在22°C下的12倍。在另一项努力中，基于结冷胶的温度响应纳米凝胶显示，与商业配方相比，双氯芬酸运输到皮肤表面的增加6倍。由聚（衣康酸酐-co-3,9-二乙烯基-2,4,8,10-四氧杂螺[5.5]十一烷）与1,12-十二烷二醇的交联共聚物合成的纳米凝胶表现出双重pH和温度响应性，以及高效释放双氯芬酸，通过模拟生物环境显示出作为皮肤纳米载体的潜力。

另一种非甾体抗炎药萘普生已被纳入聚（N-异丙基丙烯酰胺）纳米凝胶中用于释放到皮肤中。纳米凝胶显示出对pH和温度变化的响应性。在大鼠皮肤上进行的离体测试中，由碳酸钠激活的纳米凝胶显示萘普生释放到表皮中的显著更高，药物的稳态流量增加了2.8倍。通过比较基础激活的纳米凝胶与未激活的纳米凝胶在免疫固定证实的测试中，还观察到COX-2酶活性降低50%和大鼠爪水肿减少，这 corroborated the in vivo/ex vivo data。

用于经皮释放甲氨蝶呤（MTX）的纳米凝胶（一种用于治疗类风湿关节炎的抗代谢物）由Sadarani等人（2019年）获得。首先，将甲氨蝶呤封装在可变形脂质体中，然后纳入羟乙基纤维素凝胶中。纳米凝胶-MTX呈现出110±20 nm的小粒子大小和42±1.9%的药物封装率。在皮肤毒性研究中，纳米凝胶-MTX配方没有显示出刺激或毒性迹象，而在生物分布研究中，纳米凝胶-MTX显示出持续全身释放长达48小时，在肝脏、肾脏和肠道等器官中的积累较低。使用胶原诱导的关节炎模型进行了治疗功效测试。甲氨蝶呤纳米凝胶显示出后爪水肿的显著改善、关节炎评分降低、关节损伤减少（组织学和放射学）以及血清细胞因子水平（如TNF-α和IL-6）的减弱。优化的纳米凝胶-MTX将生物相容性、持续全身释放、安全性和治疗类风湿关节炎的功效结合在一个系统中。

应用于皮肤癌治疗的纳米凝胶和水凝胶

对抗皮肤癌的治疗一直是水凝胶和纳米凝胶应用的主要焦点。这些系统旨在优化肿瘤细胞中药物的部位特异性靶向。皮肤癌通过形成皮肤组织的细胞的异常和不受控制的生长而产生。皮肤细胞分层排列，根据受影响的分层，可以辨别出不同类型的癌症。皮肤癌分为三种主要类型，包括鳞状细胞癌、基底细胞癌和黑色素瘤。最常见的是基底和鳞状细胞癌。比癌更罕见和更致命的是黑色素瘤，它是皮肤癌中最具侵略性的类型。

聚合物纳米凝胶以及刺激响应纳米凝胶已被证明可有效增加抗肿瘤药物的靶向递送以对抗皮肤癌。皮肤肿瘤具有以阴离子电荷和微酸性pH为特征的微环境。皮肤肿瘤的这种微环境已被用于调节部位特异性药物递送，这导致化疗有效性的提高以及抗肿瘤药物细胞毒性的降低。pH响应纳米凝胶可以设计成交联键在暴露于较低pH范围时断裂，导致药物在靶点释放。这种pH响应行为最终导致两个有利结果：通过减少药物与健康组织的接触来减少副作用，以及由于药物在作用部位的更高可用性而增强药物的治疗效果。在细胞内环境（pH≈4.8）与表皮细胞外基质（pH≈5.5）中观察到的pH差异是另一个被评估以提高肿瘤靶向药物递送效率的特征。

最近的进展显示了用于在皮肤癌治疗中靶向递送抗代谢物剂的聚合物纳米凝胶的开发。抗代谢物剂是通过阻断DNA和较小程度RNA合成来抑制细胞分裂的抗肿瘤药物。在抗肿瘤剂中，5-氟尿嘧啶（5-FU）是经典且最广泛测试的抗皮肤癌药物。5-FU是一种类似于嘧啶的化疗剂。5-FU的代谢阻断脱氧尿苷酸甲基化为胸苷酸的反应，干扰DNA合成，并随后抑制RNA的形成。DNA和RNA合成减少的影响主要发生在增殖更迅速因此捕获更多5-FU的细胞中。

在现代抗代谢物剂中，卡培他滨是与5-FU相比的首选抗肿瘤药物。卡培他滨是一种源自氟嘧啶氨基甲酸酯的分子，一种肿瘤激活和肿瘤选择性的细胞毒性剂。因此，卡培他滨在肿瘤本身中将其分子转化为5-FU后发挥抗肿瘤作用。5-FU的形成优选通过与肿瘤相关的血管生成因子发生，称为胸苷磷酸化酶（dTfdPase），从而最小化健康组织对5-FU的暴露。

可生物降解聚合物在纳米技术中被广泛用于开发不同系统， due to their advantages, such as greater absorption and high safety。加载5-FU和卡培他滨的纳米凝胶在局部应用时，可能是提高皮肤癌化疗效率的有趣策略。由PLGA-壳聚糖涂覆桉树油组成的双壁可生物降解纳米凝胶有效封装了5-FU。5-FU使用溶剂蒸发技术封装在PLGA核心中。然后，纳米粒子用阳离子壳聚糖涂覆，旨在促进与肿瘤阴离子细胞膜的离子相互作用。最后，将桉树油（1%）添加到纳米粒子表面以有利于纳米凝胶渗透到SC中。体外和离体结果均显示，由涂覆桉树油的双壁PLGA-壳聚糖纳米凝胶进行的5-FU皮肤渗透更高，证明了纳米凝胶在皮肤癌治疗中的有利潜力。

在另一项研究中，含有卡培他滨的壳聚糖纳米凝胶通过离子吸引机制和由pH变化触发的部位特异性药物靶向 promoted site-specific drug targeting directed by an ionic attraction mechanism and triggered by pH variation。在这种情况下，封装在壳聚糖中的药物使用Pluronic F-127凝胶化，并添加Transcutol^?作为皮肤渗透增强剂。粒子的阳离子电荷， combined with drug release in a slightly acidic environment, promoted an increase in drug permeation (ex vivo), as well as an augment in capecitabine toxicity against cancer cells in a HaCaT cell line MTT assay。这种pH敏感行为， together with the ionic attraction mechanism, promotes the targeted delivery of capecitabine into the tumor。粒子阳离子表面与肿瘤阴离子细胞膜之间的离子吸引力促进了壳聚糖基质的酸性降解。因此，由pH触发的纳米凝胶降解导致卡培他滨在肿瘤中的部位特异性释放，通过所谓的增强渗透和保留机制（EPR）对肿瘤细胞显示出细胞毒性效应。EPR指的是被动靶向技术，由于肿瘤血管组织具有由于无序内皮细胞层而泄漏可渗透血流的特征。这种具有增加渗透性的血管细胞组织允许通过内吞作用增加纳米粒子的摄取，从而增加抗肿瘤药物的细胞毒性效应。因此，随着纳米凝胶的降解（由pH触发），卡培他滨在肿瘤中以部位特异性方式释放，对肿瘤细胞显示出细胞毒性效应。

乙醇体是含有乙醇部分的磷脂纳米囊泡，用于分子的皮肤和经皮释放。含有萝卜硫素（一种有效的天然抗氧化剂）的乙醇体纳米凝胶在鼠肿瘤细胞类型B16-F10中显示出显著的抗癌效果（p < 0.05），被证明是皮肤癌治疗的有吸引力策略。

基于寡肽和嵌入传递体的水凝胶系统被开发用于增强紫杉醇（一种抗肿瘤剂）的经皮递送，作为黑色素瘤非侵入性局部化疗的策略。传递体使用磷脂和表面活性剂（如Tween 80和脱氧胆酸钠）制备，以改变脂质矩阵组织并增加角质层流动性，从而有利于药物渗透。此外，细胞穿透肽（R8H3）在传递体表面功能化以改善皮肤和肿瘤渗透。由Fmoc-Phe-Phe-Phe-Dopa组成的寡肽水凝胶作为药物储库，增强局部药物保留。传递体嵌入水凝胶可以作为贴片涂在黑色素瘤上方的皮肤上， demonstrating prolonged retention time and inhibition of the tumor growth in combination with systemic chemotherapy。

用于皮肤癌预防的局部使用纳米凝胶由Bagde等人（2019年）测试。获得的纳米凝胶 incorporated with quercetin, a natural antioxidant, and titanium dioxide (TiO₂), which acts as an inorganic sunscreen。含有0.08%和0.12%槲皮素的配方分别表现出89.3±1.4%和90.4±1.8%的封装率。含有槲皮素（0.12%）和TiO₂（5%和15%）的纳米凝胶显示出 above 70%的药物释放率，与药物悬浮液相比，24小时内槲皮素在皮肤上的沉积显著增加（p < 0.001）。预处理槲皮素纳米凝胶（0.12%）+ TiO₂（15%）组的平均肿瘤数、肿瘤体积和发生肿瘤动物百分比显著低于暴露于UV辐射的组（对照组）（p < 0.05）。此外，含有槲皮素（0.12%）+ TiO₂（15%）的纳米凝胶显著减少（p < 0.001）了COX-2、EP3、EP4、PCNA和cyclin D1的表达，与仅预处理槲皮素和TiO₂的组相比。因此，含有槲皮素+TiO₂的纳米凝胶有望用于UV诱导皮肤光致癌的化学预防。

近年来，制药工业和消费者对具有环保特征的产品表现出越来越大的兴趣。这适用于生产、材料和包装。在纳米凝胶开发趋势中，一种是通过仅 incorporate biodegradable polymers in the formulation, preferably from natural origin的方法获得它们。因此，通过使用纤维素（或羧甲基纤维素）、木质素或两者的简单快速方法获得和表征纳米凝胶已被探索并表现出生物活性。然而，避免使用有害溶剂并利用能够大规模生产纳米凝胶以供 eventual release of a commercial product的方法可能是一个挑战。

另一方面，通过3D生物打印技术生产应用于医学的凝胶或纳米凝胶近年来已成为治疗一些病理生理过程的重要工具，如体内组织再生或肿瘤模型。例如，3D打印支架已被采用并显示在骨再生和促进颅面软骨缺损恢复中有效。此外，在体内乳腺癌模型中，加载多柔比星的纤维素纳米晶体聚（ε-己内酯-co-丙交酯）-b-聚（乙二醇）-b-聚（ε-己内酯-co-丙交酯）或加载多柔比星的聚多巴胺-海藻酸盐显示出抑制肿瘤生长。

因此，该技术 tend to present a great advance in the design methods and in the ease of obtaining them, favoring future production of tissues/organs that can be applied in the human organism。

结论

水凝胶和纳米凝胶由各种聚合物形成，表现出有利于治疗使用的特性，尤其是在皮肤病学中。这些系统克服了纳米载体中长期存在的放大挑战，促进了工业制造。用于皮肤病治疗（如伤口愈合薄膜）的水凝胶推进了基于水凝胶的药物的商业化。纳米凝胶有助于靶向递送，增强了皮肤癌治疗的 efficacy。它们的生物相容性和模拟细胞外基质的能力使它们成为有吸引力的药物递送系统。皮肤应用包括银屑病治疗、抗菌活性、伤口愈合和皮肤肿瘤缓解。理解局部和经皮药物递送机制至关重要。水凝胶和纳米凝胶， proven strategies to overcome skin barriers, offer controlled and site-specific cutaneous drug release。成功的考虑包括安全、 efficacy、放大和成本效益。

交联剂起着至关重要的作用，生物相容性选项（如TPP和京尼平）提供了比细胞毒性剂更安全的替代品。可生物降解键的引入降低了细胞毒性。水凝胶通过水基过程（如电喷雾电离）克服了扩张的挑战，确保了简单性、安全性和经济性，并允许这些系统被设计为可扩展、可重复且具有适当经济因素的制造。用于皮肤癌的局部治疗，利用具有主动靶向的纳米载体显示出 promise。功能化和刺激响应纳米凝胶可以积累在肿瘤细胞中，最小化对非癌组织的损害。聚合物、交联剂和获得过程的进步正在解锁水凝胶和纳米凝胶中前所未有的特性，为创新医学方法铺平道路。