Ni(II)催化3-芳基-2H-氮丙啶与苯并[b]噻吩的脱烷氧羰基化环化反应构建苯并[4,5]噻吩并[3,2-b]吡咯骨架

本刊推荐一项有机合成方法学突破：研究团队针对苯并[4,5]噻吩并[3,2-b]吡咯类化合物合成难题，开发了Ni(hfacac)2催化下3-芳基-2H-氮丙啶与3-羟基苯并[b]噻吩-2-甲酸酯的脱烷氧羰基化环化新策略。该反应通过氮丙啶N–C3键选择性开环，高效构建具有生物活性的三环体系，为抗肿瘤药物和荧光材料研发提供了新途径。

　　

在药物化学和材料科学领域，苯并[4,5]噻吩并[3,2-b]吡咯类化合物因其显著的抗肿瘤活性和独特的荧光性质而备受关注。然而，这类三环稠合杂环体系的合成始终面临巨大挑战，传统方法存在步骤繁琐、产率低下和底物局限性大等问题。特别是将吡咯环高效环化到芳香体系上的策略极为有限，严重制约了该类化合物的功能探索与应用开发。

2H-氮丙啶作为一类张力环状亚胺，因其独特的反应性成为构建氮杂环的重要合成子。其三元环可通过N–C或C–C键的选择性断裂，在不同催化体系下转化为多种含氮骨架。尽管已有研究实现了氮丙啶与非芳香环系的环化反应，但其与芳香体系（尤其是五元杂芳烃）的环化反应仍未见成功报道。此外，现有氮丙啶环化反应均保留酯基等官能团，尚未出现脱烷氧羰基化环化反应的先例。

针对这一空白，圣彼得堡国立大学化学研究所的Julia I Pavlenko、Pavel A Sakharov等研究团队在《Beilstein Journal of Organic Chemistry》发表了一项创新性工作。他们开发了首例Ni(II)催化的脱烷氧羰基化环化反应，以3-芳基-2H-氮丙啶为环化试剂，实现了吡咯环与苯并[b]噻吩芳香体系的高效融合，为苯并[4,5]噻吩并[3,2-b]吡咯的合成提供了简洁高效的途径。

本研究主要采用镍催化合成方法学（以Ni(hfacac)₂为最优催化剂）、核磁共振波谱（NMR）与高分辨质谱（HRMS）联合分析技术、X射线晶体学（沉积号2402772）以及底物范围拓展策略，系统评估了电子效应、位阻效应及杂环底物适应性。所有实验均以市售或已知化合物为原料，通过标准有机合成操作实现。

结果与讨论

反应条件优化

研究以甲基3-羟基苯并[b]噻吩-2-甲酸酯（1）和3-对甲苯基-2H-氮丙啶（2a）为模型底物进行反应探索。初始实验表明，无催化剂或使用Rh(I)、Mn(III)、Fe(II)、Cu(II)化合物均无法促进反应发生（Table 1, entries 1-5）。而部分Cu(I)催化剂虽不能实现环化，但可引发氮丙啶二聚生成2H-咪唑4（entries 6-9）。转折点出现在使用NiSO₄时，首次检测到目标环化产物3a（32%）与二聚副产物4（12%）共存（entry 10）。通过系统优化，团队发现镍螯合物具有优异的选择性控制能力：当使用50 mol% Ni(hfacac)₂（六氟乙酰丙酮镍）在甲醇中100°C反应时，能以85%收率获得3a，且完全抑制二聚副产物（entry 13）。降低催化剂负载量或反应温度会导致速率显著下降，而非质子溶剂则使反应完全失效（entry 17）。

底物普适性研究

在最优条件下，团队系统考察了氮丙啶2的芳基取代基适应性（Scheme 2）。无论是给电子基（3b-e, 3j）、吸电子基（3g-i）还是位阻较大的邻位取代基（3f），均能顺利转化为相应苯并噻吩并吡咯3，收率普遍高于80%。值得注意的是，萘基取代底物（3k）虽仍能反应，但收率略有下降（65%），体现了该方法对电子效应和位阻效应的良好耐受性。

反应机理推测

基于产物结构分析和已知氮丙啶反应特性，研究提出了合理反应机制（Scheme 3）：Ni(II)首先与底物1的烯醇式形成金属螯合物，该镍烯醇体作为亲核试剂进攻氮丙啶的C=N键，引发N–C₃键断裂形成两性离子中间体；随后分子内环化产生[3+2]环加成产物5；最后在甲醇作用下发生脱甲氧羰基化反应，驱动芳构化完成三环体系构建。该路径首次实现了氮丙啶作为N–C=C合成子的脱酯环化过程。

产物衍生化应用

为展示合成价值，团队对产物3b进行了多种官能化修饰（Scheme 4）：采用MeI/NaH体系实现N-甲基化，以81%收率获得1-甲基衍生物6；与Boc₂O/DMAP反应高效构建N-Boc保护产物7；通过Vilsmeier–Haack甲酰化反应在吡咯C2位引入甲酰基，得到醛8。这些转化证明了苯并噻吩并吡咯骨架的良好反应性，为后续功能分子构建奠定了基础。

吲哚底物的反应性探索

研究进一步考察了苯并[b]噻吩的氮类似物——吲哚类化合物的适应性（Scheme 5-7）。N-甲基吲哚9a在标准高负载量条件下不反应，但将Ni(hfacac)₂降至5 mol%时可获得41%收率的吡咯并[3,2-b]吲哚10。而NH-吲哚9b在镍体系下完全惰性，但换用IPrCuCl（N-杂环卡宾铜络合物）催化剂时，可通过氮丙啶N–C₂键断裂路径得到[3+2]环加成产物11（10%收率）。N-乙酰基吲哚9c在铜催化下主要生成异常产物13（40%），其可能经由氮丙啶14的N→N乙酰基转移与异构化形成。对于3-羟基吲哚-2-酯15，无论镍或铜催化均无法环化，而是生成氮丙啶16（Scheme 7），且铜催化呈现高非对映选择性，暗示金属配位模式与自由基途径的差异。

结论

本研究成功开发了Ni(II)催化的氮丙啶与苯并[b]噻吩的脱烷氧羰基化环化反应，首次实现了以2H-氮丙啶作为环化试剂的脱酯环化过程。该反应通过氮丙啶N–C₃键选择性开环，高效构建了具有重要生物活性的苯并[4,5]噻吩并[3,2-b]吡咯骨架，对芳环取代基展现出优异的普适性。衍生化实验证明了产物的可修饰性，为药物先导化合物开发提供了新思路。对吲哚类底物的探索揭示了反应机制对催化剂类型与底物结构的敏感性，为后续杂环环化反应设计提供了重要参考。这项研究不仅解决了特定杂环体系的合成难题，更拓展了氮丙啶在复杂氮杂环构建中的应用边界。