PPARα对原发性硬化性胆管炎叙利亚仓鼠肝脏药物代谢酶的选择性调控作用及其病理意义

本研究通过构建pparα?/?叙利亚仓鼠原发性硬化性胆管炎（PSC）模型，结合高分辨率质谱分析与酶动力学实验，系统揭示了pparα缺失对肝脏药物代谢酶（如CYP450s和UGTs）表达与活性的选择性调控作用，为理解PSC病理状态下药物代谢紊乱及个体化用药提供了关键实验依据。

　　

Highlight

本研究首次在疾病模型中揭示pparα缺失对药物代谢酶的多层次调控作用，为 cholestatic liver injury（胆汁淤积性肝损伤）背景下的药物代谢机制提供了新视角。

Chemicals and reagents

实验所用酚酞汀（phenacetin）及其代谢产物对乙酰氨基酚（acetaminophen）、氯唑沙宗（chlorzoxazone）及其代谢物6-羟基氯唑沙宗（6-hydroxy chlorzoxazone）等标准品均由MedChemExpress公司提供，纯度均高于98%。人源P450和UGT酶的特异性化学抑制剂（如α-萘黄酮用于CYP1A2、舍曲林用于CYP2B6等）也同步采购自同一供应商。

Histological and biochemical results confirmed the successful establishment of the PSC model

经DDC诱导后，野生型与pparα^?/?仓鼠肝脏组织均出现显著炎症和纤维化，其中pparα^?/?组病理损伤更为严重（图1）。血清ALT（图2a）和TBA（图2d）在pparα^?/?仓鼠中显著升高，ALP（图2c）在两组DDC处理仓鼠中均上升，而AST（图2b）未见明显变化。

Discussion

本研究揭示了pparα在胆汁淤积应激下调控肝脏药物代谢的新机制。通过结合疾病模型与高分辨率分析技术，我们发现pparα缺失背景下存在依赖病理环境的特异性调控模式——部分酶（如CYP2C27、CYP2D20）活性显著降低，而CYP2B、CYP3A及部分UGT酶活性得以保留。这种选择性调控提示在pparα功能缺失时，药物代谢通路可能发生重编程，进而加剧药物-药物相互作用风险。

Authors contribution

刘帅兵、杨全军、赵松峰和郭成共同设计研究；刘帅兵、李航、苗金鑫和杨全军完成实验；刘帅兵、杨全军和郭成进行数据分析；刘帅兵、杨全军、赵松峰和郭成参与论文撰写。

CRediT authorship contribution statement

刘帅兵： 综述撰写与编辑、初稿撰写、可视化、验证、软件、资源、项目管理、方法设计、实验操作、形式分析、数据整理与概念构建。苗金鑫： 综述编辑、资源支持、方法设计与资金获取。李航： 综述编辑、方法设计与实验数据整理。葛广波： 综述编辑与资源监督。杨全军： 综述编辑、资金支持与项目管理。

Funding

本研究由国家自然科学基金（项目号：82274151、82074063）、河南省自然科学基金（刘帅兵，项目号：252300420097）及河南省高校科技创新人才计划（苗金鑫，项目号：23HASTIT045）资助。

Declaration of competing interest

作者声明不存在任何可能影响本研究结果的财务或人际关系冲突。

Acknowledgments

感谢方光明老师在基因修饰动物繁育方面提供的技术支持。