综述：间充质干细胞在胃癌进展中的机制多样性与治疗进展

本综述深入探讨了间充质干细胞（MSC）在胃癌（GC）进展中的双重角色，系统阐述了其通过多种机制（如分化、旁分泌、免疫调节等）影响肿瘤微环境（TME）的作用，并重点分析了MSC相关靶点（如TGF-β、Wnt/β-catenin、VEGF等信号通路）在胃癌治疗中的转化潜力与临床前景。

　　

背景

三阴性乳腺癌（TNBC）作为乳腺癌中最具侵袭性的亚型，其标准治疗方案常依赖于高剂量紫杉醇（PX）。然而，这种治疗方式易诱导耐药性产生，从而限制其临床疗效。为克服这一难题，节拍化疗（metronomic chemotherapy）作为一种新兴策略被提出，其通过持续给予低剂量PX联合卡巴胆碱（Carb，一种毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAChR）激动剂）来降低不良反应并延缓耐药。此外，乳腺组织中还存在烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR），其被尼古丁（Nic）激活后可能削弱传统化疗的效果。但Nic是否影响PX与Carb联合的节拍化疗效果尚未明确。本研究旨在探究Nic存在与否下，PX与Carb联合方案对人乳腺癌MDA-MB-231细胞的疗效及其潜在信号机制。

方法

研究通过MTT法和台盼蓝染色测定细胞活力与增殖；Griess试剂检测上清亚硝酸盐水平；Western blot分析蛋白表达；流式细胞术检测细胞凋亡/坏死及癌症干细胞（CSC）比例；无锚定生长实验评估乳腺球形成能力。

结果

PX与Carb联合的节拍化疗在Nic存在与否下均能有效抑制MDA-MB-231细胞活力。该效应由mAChR（M1、M2、M5亚型）激活介导，并依赖磷脂酶C（PLC）、蛋白激酶C（PKC）、Ras、MAPK激酶（MEK）、核因子κB激酶（IKKβ）等多条激酶信号通路。这些通路进一步诱导诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达上调，而该细胞仅表达iNOS与内皮型NOS（eNOS）两种亚型。一氧化氮（NO）作为NOS活性的产物，可能促进细胞凋亡。此外，残余细胞对PX的敏感性显著增强，同时乳腺球形成能力与CSC比例下降，干细胞特性相关蛋白（如ABCG2、SOX2、OCT-4、Nanog）的表达也显著降低。

结论

PX与Carb联合的节拍化疗对MDA-MB-231细胞具有选择性杀伤作用，且在Nic存在下仍能增强细胞对传统化疗的敏感性。其机制涉及mAChR激活、多条激酶信号通路、NO介导的凋亡以及CSC干性抑制。该方案有望成为三阴性乳腺癌治疗中的一种有效新辅助策略。

信号通路与分子机制

本研究首次系统阐明了节拍化疗联合毒蕈碱激动剂通过激活M1/M2/M5 mAChR受体，触发PLC-PKC-Ras-MEK-IKKβ级联反应，进而上调iNOS表达与NO生成，最终诱导肿瘤细胞凋亡。值得注意的是，Nic通过nAChR（α7与α9亚型）激活虽可促进细胞增殖，但其效应在节拍化疗联合方案中被显著抑制，表明mAChR信号通路在联合治疗中占主导地位。

癌症干细胞调控

CSC是肿瘤耐药与复发的重要根源。本研究通过多种实验证实，节拍化疗能显著降低CSC标志物（CD44⁺/CD24^?）比例，并抑制ABCG2外排泵及干性基因（OCT-4、SOX-2、Nanog）的表达。这一效应可能与NO水平升高诱导CSC分化和凋亡有关，从而增强残余细胞对后续化疗的敏感性。

治疗意义与展望

本研究不仅揭示了一种新型节拍化疗方案的分子机制，还为其在吸烟患者（Nic暴露）中的适用性提供了实验依据。通过靶向mAChR并调控CSC特性，该策略有望克服三阴性乳腺癌的治疗抵抗与复发问题，具有重要的临床转化潜力。