综述：非小细胞肺癌全面靶点：从计算预测到克服耐药性的临床突破

《Biochemical Pharmacology》：Comprehensive non-small cell lung cancer targets: From computational prediction to clinical breakthroughs in overcoming drug resistance

本综述系统总结了非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗的最新进展，涵盖基于配体、结构和多特征深度学习模型的靶点预测方法，经典靶点（如EGFR及其T790M/C797S突变）的临床突破，以及联合疗法（如奥希替尼联合赛沃替尼）克服耐药性的策略，为多靶点药物设计与AI驱动的研究提供前瞻性视角。

　　

预测与验证药物靶点

药物靶点识别是开发新药的基础。早期药物-靶点相互作用（DTI）研究主要依赖实验方法，但由于其耗时耗力的局限性，基于配体和结构的计算方法逐渐成为靶点预测的主流，实验验证则集中于预测后阶段。随着人工智能的快速发展，深度学习模型通过整合多模态数据（如基因组、蛋白质组和化学信息），显著提升了靶点预测的精度与效率。例如，基于结构的分子对接技术可模拟小分子与靶蛋白的结合模式，而多特征神经网络模型能够从海量生物数据中挖掘潜在癌症相关基因。这些计算预测结果需通过体外结合实验、细胞功能验证（如基因敲低/过表达）和体内动物模型进一步确认，形成从“计算预测-实验验证-临床转化”的完整研究链条。

NSCLC药物靶点的临床应用

经预测和验证的靶点已成为癌症研究和药物开发的核心。表皮生长因子受体（EGFR）突变是NSCLC靶向治疗的典型范例：T790M耐药突变最初通过结构建模被发现，进而推动第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如奥希替尼的临床开发。第四代EGFR-TKI如Amivantamab可同时抑制EGFR与MET通路，应对C797S等耐药突变。除EGFR外，其他经典靶点包括ALK、ROS1、BRAF^V600E和MET¹⁴外显子跳跃突变，其相应抑制剂均已应用于临床实践。免疫检查点分子（如PD-1/PD-L1）抑制剂通过激活T细胞抗肿瘤免疫响应，显著改善晚期患者生存期。新兴策略如合成致死（例如PARP抑制剂用于STK11突变肿瘤）和靶向肿瘤微环境（TME）的疗法也展现出潜力。

NSCLC的联合治疗

单一靶点药物虽具有高选择性，但常因耐药突变或通路代偿激活导致治疗失败。联合疗法通过同时抑制多个关键靶点或通路，协同增强抗肿瘤效果并延缓耐药发生。例如，奥希替尼（Osimeritinib）与赛沃替尼（Savolitinib）联用可阻断EGFR与MET介导的耐药信号传导；免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）联用可调节TME并提升免疫细胞浸润。此外，针对癌症干细胞（CSCs）标志物（如CD44或ALDH）的疗法与常规化疗联用，可减少肿瘤复发风险。临床试验表明，联合用药显著延长患者无进展生存期（PFS）与总生存期（OS），成为克服耐药的重要方向。

结论与未来展望

NSCLC靶向治疗与免疫治疗已取得重大突破，但仍面临耐药性、肿瘤异质性等挑战。未来研究需聚焦多靶点药物设计、人工智能驱动的靶点发现框架优化、以及耐药机制的动态监测技术。通过整合多组学数据与真实世界临床证据，有望推动个体化治疗策略的发展，最终改善患者预后。