新生儿急性期蛋白水平的遗传性研究：揭示先天免疫标记的早期发育奥秘

本刊推荐：为解析新生儿急性期蛋白（APPs）水平变异中遗传与环境因素的相对贡献，研究人员利用瑞典大型双生子样本开展ACE模型分析，发现A2M、CRP、FER等7种APPs变异主要受遗传因素主导（70-90%），而tPA和PCT则主要由共同环境因素解释（60-70%）。该研究首次揭示新生儿期APPs的遗传架构，为先天免疫标记的早期起源提供关键证据，对神经发育疾病研究具有重要方法论意义。

　　

急性期蛋白（Acute Phase Proteins, APPs）作为先天免疫系统的效应分子，其水平变化与自闭症和精神分裂症等神经发育障碍的关联近年来备受关注。然而，新生儿时期APPs水平的变异究竟在多大程度上受遗传因素驱动，又有多少可归因于环境暴露？这一关键问题至今悬而未决。更值得注意的是，先前基于普通人群的研究发现APPs与自闭症的关联在兄弟姐妹对照分析中显著减弱，暗示家族性混杂因素可能扭曲了真实关联。为了解开这些谜团，由Hugo Sj?qvist领衔的研究团队利用瑞典独特的大型双生子资源，开展了首项针对新生儿APPs遗传架构的系统性研究。

研究人员从瑞典自闭症双生子研究（RATSS）和斯德哥尔摩青年队列（SYC）中筛选出221对双生子，最终纳入92对无神经发育障碍的双生子进行遗传度分析，以及61对自闭症不一致双生子进行疾病关联研究。所有新生儿干血斑（Neonatal Dried Blood Spots, NDBS）样本均来自瑞典国家生物样本库，这些样本在出生后数日内采集并持续在4°C、30%湿度环境中保存逾三十年。团队采用多重荧光免疫分析技术（Bio-Plex 200系统）精准测量了9种APPs的荧光值，包括α-2巨球蛋白（A2M）、C反应蛋白（CRP）、铁蛋白（FER）、纤维蛋白原（FIB）、血清淀粉样蛋白A（SAA）、血清淀粉样蛋白P（SAP）、触珠蛋白（HAP）、组织纤溶酶原激活物（tPA）和降钙素原（PCT）。为消除检测误差，所有数据经log₂转换并实行板内标准化。统计分析采用ACE模型分解遗传（A）、共同环境（C）和独特环境（E）成分，并通过固定效应模型控制家族混杂。

3.1. 研究人群特征

无神经发育障碍的双生子中单卵（MZ）与双卵（DZ）双生子比例均衡（44.0% vs 44.7%），而自闭症不一致对中DZ比例显著更高（70.5%）。样本采集日龄平均为4.1天，各组间无显著差异。

3.2. APP相关性及遗传度估计

MZ双生子间所有APPs均呈现显著正相关（r=0.503-0.824），其中FER相关性最高（0.824）。ACE模型显示：A2M、CRP、FER、SAA和SAP的变异主要受遗传因素主导（遗传度>75%），FIB和HAP的遗传度约为50%；而tPA和PCT的变异主要由共同环境因素解释（66.3%和68.3%），遗传贡献近乎为零。模型拟合优度检验表明，除tPA和PCT外，其他APPs均最优拟合AE模型（无共同环境成分）。

3.3. APP与神经发育结局的关联

在61对自闭症不一致双生子中，未发现任何APPs水平与自闭症存在显著关联。无论采用常规逻辑回归还是控制家族混杂的固定效应模型，所有OR值均无统计学意义（经Bonferroni校正后p>0.005）。分层分析显示，不同样本来源（RATSS vs SYC）的FER和PCT关联趋势存在异质性，但均未达显著水平。

本研究首次揭示新生儿APPs变异的遗传和环境架构：多数APPs（A2M、CRP、FER、FIB、HAP、SAA、SAP）在出生初期即表现出高度遗传性，提示其水平主要受基因调控而非孕期共享环境；而tPA和PCT作为环境敏感标记，可能反映分娩相关因素（如产程应激或感染暴露）。与成人研究相比，新生儿期CRP、FER和SAA的遗传度显著更高，支持“环境暴露累积效应”假说——随年龄增长，环境因素对免疫标记的影响逐渐增强。

尽管未发现APPs与自闭症的直接关联，但样本量限制（仅17对MZ不一致对）可能掩盖微小效应。值得注意的是，本研究证实家族性混杂（包括遗传和宫内环境）在APPs与神经发育关联研究中的关键作用——先前观察到的阳性结果可能源于未控制的混杂偏倚。从方法学角度，tPA和PCT作为环境敏感指标，未来或可应用于围产期不良暴露的监测。

该研究为理解先天免疫标记的早期发育提供全新视角，强调在神经发育疾病研究中必须采用家族设计控制混杂。未来需扩大样本验证当前发现，并纵向追踪APPs遗传环境贡献的动态变化。论文发表于《Brain, Behavior, and Immunity》，为免疫精神病学领域奠定了方法学基石。