综述：胃癌免疫治疗——快速演变的治疗格局

本综述系统阐述了免疫检查点抑制剂（ICIs）在胃腺癌（GC）治疗中的应用演变，涵盖从局部晚期到转移性疾病的全程管理。作者深入探讨了分子分型（如MSI-H、EBV+、CIN、GS）对预后的影响，并重点分析了PD-1/PD-L1抑制剂（如pembrolizumab、nivolumab）联合化疗（如FLOT方案）在关键III期试验（如MATTERHORN、CHECKMATE-649）中的生存获益。同时，文章展望了新兴靶点（如Claudin 18.2/CLDN18.2）、双特异性抗体（BsAbs）和CAR-T细胞疗法等前沿方向，为精准免疫治疗提供了全面视角。

　　

2. 胃癌的分子表型

胃癌的异质性由其分子特征驱动。癌症基因组图谱（TCGA）将胃癌分为四种亚型：EB病毒阳性（EBV+）、微卫星不稳定性高（MSI-H）、基因组稳定（GS）和染色体不稳定（CIN）。EBV+肿瘤常见PIK3CA突变和PD-L1/PD-L2扩增；MSI-H肿瘤因错配修复缺陷（MMR-D）产生高频突变，对免疫治疗敏感；GS亚型与弥漫型组织学相关，多见CDH1和RHOA突变；CIN亚型则表现为TP53突变和受体酪氨酸激酶（如HER2、EGFR）扩增。分子分型与预后相关，例如EBV+和MSI-H患者对免疫治疗响应更佳，而CIN亚型可能从辅助化疗中获益。

3. 免疫检查点抑制剂在局部晚期胃癌中的作用

约30-40%的胃癌可接受根治性手术切除，标准治疗为围手术期化疗（如FLOT方案）。多项III期试验探索了免疫联合治疗的潜力：

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  KEYNOTE-585：帕博利珠单抗联合化疗提高了病理完全缓解率（pCR，12.9% vs 2.0%），但无事件生存期（EFS）未达显著改善。

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  AIO-DANTE：阿替利珠单抗联合FLOT化疗显著提升肿瘤降期（ypT0 23% vs 15%）和pCR率（24% vs 15%），尤其在PD-L1 CPS≥10或MSI-H亚组。

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  MATTERHORN：度伐利尤单抗联合FLOT显著改善2年EFS（67.4% vs 58.5%）和pCR率（19.2% vs 7.2%），成为当前积极结果。

  相反，辅助治疗试验如ATTRACTION-5（纳武利尤单抗）和VESTIGE（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）未显示生存获益，提示免疫治疗需与围手术期化疗协同而非替代。

4. 免疫检查点抑制剂在转移性胃癌中的作用

PD-1抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1通路增强T细胞抗肿瘤反应。关键试验包括：

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  CHECKMATE-649：纳武利尤单抗联合化疗在PD-L1 CPS≥5人群显著改善总生存期（OS，14.4 vs 11.1个月），但双免疫方案（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）未优于化疗。

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  KEYNOTE系列：帕博利珠单抗在PD-L1 CPS≥10人群显示OS获益（如KEYNOTE-062中17.4 vs 10.8个月），而KEYNOTE-859证实化疗联合免疫在全人群的OS优势（12.9 vs 11.5个月）。

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  靶向联合治疗：KEYNOTE-811中帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗改善HER2阳性胃癌OS（20.0 vs 16.8个月）。

  双特异性抗体如卡度尼利单抗（抗PD-1/CTLA-4）在COMPASSION-15中显著提升OS（14.1 vs 11.1个月）。新兴靶点如LAG-3（favezelimab）和TIGIT（domavanalimab）也显示初步活性。

5. 免疫治疗相关分子标志物

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  PD-L1联合阳性分数（CPS）：CPS≥5或≥10与免疫治疗响应相关，但阈值因试验而异（如CHECKMATE-649用CPS≥5，KEYNOTE用CPS≥10）。

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  微卫星不稳定性（MSI）：MSI-H肿瘤因高肿瘤突变负荷（TMB）和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）富集，对ICIs响应率显著提高（如KEYNOTE-059中ORR 57.1%）。

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  Claudin 18.2（CLDN18.2）：紧密连接蛋白在胃癌中异常表达，靶向药物如zolbetuximab联合化疗在SPOTLIGHT和GLOW试验中改善PFS和OS。但其表达检测标准尚未统一，与疗效关联需进一步研究。

6. 未来方向

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  CLDN18.2联合免疫治疗：试验如NCT03505320探索zolbetuximab联合纳武利尤单抗和化疗。

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  双特异性T细胞衔接抗体：Givastomig（抗CLDN18.2/4-1BB）在早期试验中显示耐受性和活性（ORR 16%）。

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  CAR-T细胞疗法：靶向CLDN18.2的CT041 CAR-T在难治性胃癌中ORR达57.1%，其他靶点如FOLR1、HER2和B7H3也在开发中。

7. 结论

免疫治疗改变了胃癌的治疗格局，尤其在MSI-H、PD-L1高表达和特定分子亚型中显著改善生存。未来需优化生物标志物选择、探索新型免疫组合（如BsAbs、CAR-T），并推动个体化治疗策略。