综述：结直肠癌肝转移的分子景观：肿瘤微环境异质性与驱动因子推断

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Molecular Landscape of Colorectal Cancer Liver Metastasis: Tumor Microenvironment Heterogeneity and Driver Inference

本综述系统探讨结直肠癌肝转移（CRLM）中染色体不稳定性（CIN）与肿瘤微环境（TME）的协同作用机制，重点总结CIN相关基因（如KRAS、BRAF）及TME中免疫细胞（如巨噬细胞极化）调控的转移通路（如TGF-β、EMT），为靶向治疗（如KRAS G12C抑制剂）和预后评估提供理论依据。

　　

Definition and characteristics of chromosomal instability

染色体不稳定性（CIN）指细胞分裂过程中染色体数量或结构的异常改变，包括多倍体、非整倍体、缺失、易位等变异形式。CIN通过增强肿瘤基因组可塑性，激活转移相关通路（如MAPK、WNT），并促进肝微环境重塑，成为结直肠癌肝转移（CRLM）的关键驱动因素。研究表明，CIN与KRAS、BRAF等致癌基因突变密切相关，并通过DNA甲基化等表观遗传修饰调控转移基因表达。

Characteristics of the tumor microenvironment and its role in colorectal cancer liver metastasis

肿瘤微环境（TME）是由癌细胞、免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞）、成纤维细胞及细胞外基质（ECM）构成的复杂生态系统。在CRLM过程中，TME中的巨噬细胞极化（M2型）通过介导免疫抑制和ECM重塑，促进肝转移灶形成。细胞因子（如TGF-β、IL-6）和生长因子通过激活上皮间质转化（EMT）通路，增强癌细胞的侵袭和迁移能力。单细胞测序数据进一步揭示了TME细胞亚群的异质性与临床预后的关联。

Genetic alterations and key driver genes in colorectal cancer liver metastasis

基因组学研究表明，原发性和转移性结直肠癌具有高度一致的基因变异谱系。APC、KRAS、TP53等早期驱动基因突变在转移过程中持续存在并进一步演化。其中，KRAS突变（尤其是G12C亚型）通过激活MAPK通路促进肝转移，而BRAF V600E突变则与不良预后和耐药性相关。此外，DcR3和survivin等基因的过表达与肝转移风险呈正相关，提示其作为潜在治疗靶点的价值。

Conclusion

CIN和TME的相互作用是CRLM的核心机制。CIN通过基因突变和表观遗传调控驱动肿瘤进化，而TME中的免疫抑制和ECM重塑为转移提供微环境支持。靶向CIN相关通路（如KRAS抑制剂）和TME组分（如巨噬细胞、TGF-β）可能改善临床预后。

Future prospects

未来研究需整合单细胞多组学和空间转录组学技术，解析CRLM的异质性本质。针对CIN（如KRAS G12C抑制剂）和TME（如TGF-β阻断剂）的联合疗法有望克服耐药性，但需解决微环境异质性和药物递送效率等挑战。临床转化应注重生物标志物开发和个体化治疗策略。

Ethics approval and consent to participate

不适用。

Funding

本研究受国家自然科学基金（62571264、62171236）、江苏省社会发展重点项目（BE2022799）等资助。

CRediT authorship contribution statement

T.L.和L.G.设计并指导研究；A.Z.、Y.Z.、J.X.、R.Z.参与数据分析和论文撰写；所有作者审阅并修改稿件。

Declaration of Competing Interest

作者声明无利益冲突。

Acknowledgements

感谢实验室既往成员的贡献。

Consent for publication

不适用。