综述：原发性中枢神经系统弥漫性大B细胞淋巴瘤的真实世界分析

本综述深入探讨了原发性中枢神经系统弥漫性大B细胞淋巴瘤（PCNS-DLBCL）的临床特征、治疗策略及预后因素。研究基于143例患者的真实世界数据，证实含噻替派（R-MT）的诱导方案兼具良好疗效与安全性，并首次系统论证了序贯维持治疗（如BTK抑制剂、免疫调节剂）对不适合巩固治疗（全脑放疗/WBRT或自体干细胞移植/ASCT）患者及复发/难治性（R/R）患者的显著生存获益，为这一罕见侵袭性淋巴瘤的临床管理提供了重要循证依据。

　　

引言

原发性中枢神经系统淋巴瘤（Primary Central Nervous System Lymphoma, PCNSL）是一种罕见且具有高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin Lymphoma, NHL），其病变局限于脑实质、脊髓、颅神经、玻璃体及视网膜。其中，超过90%的病例病理类型为弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL）。PCNS-DLBCL预后极差，传统治疗的5年总生存（Overall Survival, OS）率仅约30%，临床管理面临巨大挑战。目前，以大剂量甲氨蝶呤（High-Dose Methotrexate, HD-MTX）为基础的联合化疗是标准的一线诱导治疗方案，但最佳的治疗策略，尤其是诱导治疗后的巩固与维持治疗，仍是研究的热点与难点。

本研究通过对吉林大学第一医院血液科2011年5月至2024年5月期间收治的143例新诊断PCNS-DLBCL患者进行回顾性分析，旨在真实世界背景下全面描绘该疾病的临床特征、评估不同治疗模式的疗效与安全性，并深入探索其预后影响因素，以期为优化临床实践提供关键证据。

材料与方法

研究人群与设计

本研究为单中心回顾性分析。入组患者均经组织病理学和影像学确诊为PCNS-DLBCL，年龄≥18岁，且既往未接受过任何抗肿瘤治疗。排除标准包括仅接受手术治疗、以放疗作为初始干预、治疗周期少于2个以及合并其他恶性肿瘤的患者。

数据收集与评估

收集的数据涵盖人口统计学特征（性别、年龄）、临床参数（ECOG评分、B症状、MSKCC和IELSG预后评分）、病理学特征（免疫组化、二代测序结果）、实验室检查（血常规、生化、乳酸脱氢酶/LDH、β2-微球蛋白/β2-MG）及影像学评估（磁共振成像/MRI、正电子发射断层扫描-计算机断层扫描/PET-CT）。

治疗方案

诱导治疗方案主要包括：HD-MTX单药、R-M（利妥昔单抗+HD-MTX）、R-MA（利妥昔单抗+HD-MTX+阿糖胞苷）以及R-MT（利妥昔单抗+HD-MTX+噻替派）。

巩固治疗方案为：全脑放疗（Whole-Brain Radiotherapy, WBRT）和/或自体干细胞移植（Autologous Stem Cell Transplantation, ASCT）。

维持治疗方案包括：布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor, BTKi）、免疫调节药物（Immunomodulatory Drug, IMiD）、替莫唑胺等。

疗效与安全性评价

疗效评估基于医院病历系统、门诊随访或电话随访进行。治疗反应根据标准分为完全缓解（Complete Response, CR）、部分缓解（Partial Response, PR）等。安全性通过记录不良事件（Adverse Events, AEs）进行评估，并依据CTCAE 5.0标准进行分级。

统计分析

采用SPSS 27.0和R语言 4.4.1进行数据分析。生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验，预后因素分析采用Cox比例风险模型。为平衡组间基线差异，对部分分析采用了1:1倾向评分匹配（Propensity Score Matching, PSM）。

结果

患者基线特征

共纳入143例患者，中位发病年龄为58岁（范围：28-79岁），男女比例为1.04:1。所有患者均存在脑实质受累，最常见部位为额叶（42.0%）。主要临床症状为神经系统缺损（57.3%）、颅内高压（37.8%）和神经精神症状（18.9%）。大多数患者（62.2%）ECOG评分≥2分，64.3%存在深部脑组织受累，60.8%为多发病灶。根据预后评分系统，超过80%的患者属于中高危组。病理方面，60.8%为非生发中心B细胞（non-GCB）亚型，67.8%的患者Ki-67指数≥80%。对37例患者进行的二代测序（Next-Generation Sequencing, NGS）显示，常见突变基因包括PIM1（73%）、MYD88（68%）、CD79B（62%），其中78%（29/37）为分子定义的MCD亚型。中位随访37.5个月，全组患者的5年无进展生存（Progression-Free Survival, PFS）率和OS率分别为24.3%和37.0%。

诱导治疗的疗效与安全性

120例患者可用于诱导治疗反应评估。与HD-MTX或R-M方案相比，含三种及以上药物的强化诱导方案（R-MA和R-MT）显著提高了总体缓解率（ORR: 31.3% vs. 82.2% vs. 95.2%; P = 0.0019）和完全缓解率（CRR: 25.0% vs. 41.9% vs. 71.4%; P = 0.0011）。然而，含大剂量阿糖胞苷的R-MA方案导致了普遍且严重的血液学毒性，所有患者均出现3-4级血液学不良事件，约半数发生3-4级肺部感染。相比之下，R-MT方案在展现优异短期疗效的同时，其安全性 profile 更优。

维持治疗的疗效与预后

对100例诱导治疗后达到≥PR的患者进一步分析，根据后续治疗分为三组：单纯诱导治疗组（n=49）、序贯维持治疗组（n=36）和WBRT/ASCT巩固治疗组（n=15）。尽管维持治疗组患者年龄更大（>60岁者占55.6%），但其生存结局显著优于单纯诱导组。三组的中位PFS分别为13.6个月、53.4个月和58.4个月（P < 0.0001），中位OS分别为35.0个月、未达到和128.5个月（P = 0.0097）。多因素Cox分析表明，MSKCC中高危分组（HR 5.697, 95% CI = 1.707–19.012, P = 0.005）和接受序贯维持治疗（HR 0.376, 95% CI = 0.166–0.850, P = 0.019）是影响OS的独立因素。

关键亚组分析

在MSKCC中高危风险患者中，序贯维持治疗和巩固治疗均能显著延长PFS和OS。对于双重表达（MYC≥40%且BCL2≥50%）淋巴瘤患者，序贯巩固/维持治疗同样带来了PFS（P = 0.0006）和OS（P = 0.0067）的显著改善。在维持治疗药物方面，BTKi或IMiD单药维持治疗的PFS均显著优于单纯诱导治疗组（P=0.012）。特别值得注意的是，在9例接受NGS检测并确认为MCD亚型的患者中，有8例接受了BTKi维持治疗，其2年PFS率和OS率分别达到了85.7%。

复发/难治性患者的治疗

对于44例接受二线挽救治疗的R/R患者，分析显示其预后依然严峻。然而，接受WBRT/ASCT或序贯维持治疗的患者，其中位OS（106.4个月和47.3个月）显著优于仅接受诱导治疗的患者（9.9个月）（P = 0.00019）。这表明即使在R/R setting，积极的后续治疗仍能带来生存获益。

安全性分析

BTKi和IMiD维持治疗的耐受性良好，未发生5级不良事件。在IMiD组中，20.0%的患者出现3-4级AE，主要为中性粒细胞减少（20.0%）；BTKi组中18.8%的患者出现3-4级AE，主要为中性粒细胞减少（12.5%）和肺炎（6.3%）。

讨论

本研究全面描绘了PCNS-DLBCL的真实世界图景。患者中位年龄（58岁）较西方报道略轻，可能反映了人种和地域差异。其临床和病理特征与既往认知一致，即多发生于中老年，多灶性、深部病变常见，且以non-GCB亚型为主。分子层面高频出现的MYD88、CD79B突变及MCD亚型特征，不仅解释了其侵袭性生物学行为，也为应用BTKi等靶向药物提供了坚实的理论基础。

本研究的核心发现在于系统评估了不同治疗策略的价值。首先，证实了含噻替派的R-MT方案作为诱导治疗兼具良好的短期疗效和安全性，是传统含阿糖胞苷方案的一个有前景的替代选择。其次，也是最重要的发现，是首次在真实世界背景下大规模论证了序贯维持治疗对于不适合接受WBRT或ASCT巩固治疗患者的重要意义。维持治疗，无论是BTKi还是IMiD，均能显著延长PFS，并在MSKCC中高危、双重表达等传统认为预后不佳的亚组中展现出明确的生存优势。对于R/R患者，研究结果也带来了希望，表明二线及以上的序贯治疗（包括维持治疗）仍可带来生存获益。

研究的局限性包括其回顾性设计可能带来的偏倚、相对有限的样本量制约了更深层次的亚组分析、以及治疗方案的异质性。这些都需要未来在前瞻性、大样本的研究中加以验证。

未来方向

未来的研究应致力于建立基于分子分型的精准治疗策略。探索PD-L1表达等新型生物标志物有助于指导治疗分层。对于老年、体弱等特殊人群，应优先探索“无化疗”策略，如免疫检查点抑制剂、双特异性抗体等新疗法的价值。此外，尽管CAR-T细胞疗法和双特异性抗体在系统性DLBCL中取得突破，但它们在PCNS-DLBCL中的应用数据仍非常有限，如何克服血脑屏障并调节中枢神经免疫微环境是未来突破治疗瓶颈的关键方向。

结论

PCNS-DLBCL是一种预后极差的侵袭性肿瘤。基于HD-MTX的含噻替派（R-MT）诱导方案展现出良好的短期疗效和安全性。对于诱导治疗后达到缓解的患者，推荐进行巩固性WBRT和/或ASCT。对于无法耐受或拒绝巩固治疗的患者，应优先考虑序贯维持治疗（如BTKi或IMiD）以延长生存。值得注意的是，即使是复发/难治性患者，在化疗后接受序贯巩固和/或维持治疗也能带来显著的生存获益。本研究支持采用基于风险分层的、个体化的多模式治疗策略来管理PCNS-DLBCL患者。

伦理批准与资金来源

本研究方案遵循《赫尔辛基宣言》，并获得吉林大学第一医院机构审查委员会批准（批准号：2024-869）。本研究由吉林省财政厅（项目号：JLSWSRCZX2023-8）资助。