综述：昼夜节律紊乱与阿尔茨海默病及相关痴呆的联系：来自外周炎症的见解

本综述深入探讨了昼夜节律紊乱通过外周炎症途径加剧阿尔茨海默病及相关痴呆（ADRDs）的潜在机制，强调了生物钟对免疫稳态、代谢平衡和肠道微生物组的调控作用，为通过恢复节律完整性开发神经退行性疾病治疗策略提供了新的视角。

　　

引言

昼夜节律是一种关键的生物计时机制，协调遗传与生理过程以适应地球约24小时的光暗周期。哺乳动物的分子钟由转录-翻译负反馈环路驱动，其中激活蛋白CLOCK和BMAL1促进抑制蛋白CRY和PER的表达。这一时钟网络调控代谢、免疫、激素分泌等关键生理过程，约20-50%的基因组表达受昼夜节律调控。下丘脑视交叉上核（SCN）作为中枢起搏器，通过神经和激素信号同步外周组织时钟，协调睡眠-觉醒周期、代谢和免疫功能。因此，昼夜节律在维持生理稳态中发挥核心作用。

昼夜节律紊乱与神经退行性疾病如阿尔茨海默病及相关痴呆（ADRDs）的风险增加和进展加速密切相关。传统研究聚焦于节律失调对大脑的直接影响，如蛋白质异常聚集、突触功能障碍和神经炎症。然而，新证据表明，外周因素（如系统性炎症、代谢信号和肠道菌群失调）也受生物钟调控，并可能通过外周炎症途径影响ADRDs的病理进程。

ADRDs的致病机制

ADRDs是一类神经退行性疾病，预计到2050年全球患者将达1.52亿。其主要临床特征为认知功能下降和神经精神症状。经典病理模型集中于异常聚集的过度磷酸化Tau蛋白缠结和淀粉样蛋白β（Aβ）斑块。Aβ在生理状态下是神经元代谢的副产物，而Tau蛋白则稳定微管结构。在ADRDs中，Aβ错误折叠形成细胞外斑块干扰突触信号传递，Tau过度磷酸化形成神经原纤维缠结破坏微管网络，最终导致神经元丢失和网络功能障碍。

免疫失调和炎症也被认为是ADRDs进展的关键因素。星形胶质细胞和小胶质细胞被蛋白聚集体激活，释放促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）、趋化因子和活性氧（ROS），加剧神经炎症。慢性神经炎症破坏血脑屏障（BBB）完整性，允许外周免疫细胞浸润中枢神经系统（CNS），进一步促进神经退行性变。此外，Aβ斑块和磷酸化Tau也可在外周组织中被发现，触发炎症信号并激活能穿过BBB的免疫细胞，形成外周与中枢免疫活动的双向关系。

昼夜节律对ADRDs前驱因子的时序调控

除遗传因素外，散发性ADRDs涉及遗传易感性与环境因素（如慢性昼夜节律紊乱）的复杂交互。Aβ和Tau水平在生理状态下呈现昼夜波动：人类脑脊液Aβ水平具有日节律，而小鼠Tau水平随光暗周期变化。全局性Bmal1基因敲除小鼠失去Aβ昼夜振荡并加速海马Aβ积累，下丘脑PER2节律紊乱则与Tau病理增加相关。环境性节律 disruption（如光周期逆转或睡眠剥夺）同样加剧Aβ和Tau病理。

小胶质细胞作为大脑常住免疫细胞，其免疫活性呈现强烈昼夜节律，影响蛋白质清除和神经炎症。节律还调控脑血流、类淋巴系统功能和BBB通透性，共同调节Aβ和Tau的清除。此外，昼夜节律平衡外周炎症反应：觉醒期与炎症信号增强相关，而休息期偏向抗炎状态。节律影响细胞因子产生、免疫细胞分布和吞噬活性，例如TNF-α和IL-6的分泌每日波动，优化免疫监视效率。外周免疫细胞也能响应Aβ清除信号，并在节律调控下穿越BBB，其清除Aβ的能力甚至强于小胶质细胞。

昼夜节律紊乱对外周免疫系统的影响及其在ADRDs病理中的作用

短期节律 disruption（如轮班工作、时差反应和时间限制性进食）会导致免疫系统时间错位，引发系统性炎症状态 mistiming。小鼠光周期逆转模型在休息期出现促炎细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）表达增加，而慢性节律 misalignment 诱导持续性促炎表型，伴随细胞因子、趋化因子和ROS升高。Bmal1缺失小鼠同样显示免疫和氧化通路失调，线粒体ROS增加和炎症小体激活。

环境性节律紊乱还改变免疫细胞动态，导致细胞因子释放 mistiming 和单核细胞、NK细胞分布异常。这些变化增加炎症细胞在休息期的活性，在BBB完整性受损时促进外周免疫细胞脑浸润。节律错配上调脑内皮细胞血管黏附分子（如ICAM1和VCAM1），促进白细胞跨BBB迁移。浸润细胞释放的促炎信号损害小胶质细胞对Aβ和Tau的清除，加剧蛋白质积累。啮齿类和人类研究均显示，环境性节律 disruption 与趋化因子表达升高和外周炎症标志物增加相关。

此外，节律紊乱降低细胞韧性：小鼠模拟节律 disruption 抑制细胞增殖、增加凋亡并削弱应激反应通路，损害Aβ和Tau清除能力。环境模型（光周期逆转、睡眠碎片化）和基因敲除模型一致表明，昼夜节律对维持免疫调控和脑稳态至关重要。总体而言，节律错位可能通过外周炎症途径驱动慢性神经炎症，促进ADRDs的发生与发展。

节律对非免疫外周系统炎症的调控及其对ADRDs病理的影响

除免疫系统外，节律紊乱干扰激素节律、代谢和肠道微生物活动，放大炎症信号并调节神经元健康。以下重点探讨生物钟对胰岛素、肠道微生物组和褪黑素的调控，及其通过外周炎症影响ADRDs病理的途径。

胰岛素日振荡紊乱对炎症和Aβ水平的影响

胰岛素作为葡萄糖代谢的关键调节因子，在ADRDs和炎症相关过程中起重要作用。大脑中胰岛素受体信号减少与Aβ斑块沉积和Tau过度磷酸化相关。外周组织（如肝脏、脂肪和肌肉）中，慢性高胰岛素血症和胰岛素抵抗驱动系统性炎症和代谢 dysfunction，可能损害外周Aβ清除并影响中枢Aβ负荷。胰岛素降解酶（IDE）同时切割胰岛素和Aβ，过量胰岛素通过竞争性抑制IDE介导的Aβ降解。IDE敲除小鼠在大脑和外周组织积累胰岛素和Aβ。

低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）是另一个关键分子：它促进胰岛素跨BBB运输，激活PI3K/Akt通路并抑制转录因子FOXO1，从而促进IDE转录。外周LRP1也介导Aβ摄取和降解，其缺失损害Aβ清除并升高炎症细胞因子。胰岛素分泌、LRP1表达和IDE活性均受昼夜节律调控：胰岛素分泌具日节律，LRP1转录受节律性PPARγ上调，而IDE转录受PI3K/Akt-FOXO1通路节律性调制。

节律 disruption 改变胰岛素信号，影响下游炎症和系统性Aβ积累。轮班工作者节律紊乱损害葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，促进系统性炎症。小鼠环境性节律错配 disrupts 外周胰岛素信号，升高TNF-α、IL-6和IL-1β，加速免疫衰老。脑内皮细胞特异性Bmal1敲除降低LRP1表达，减慢Aβ脑输出。全局Bmal1敲除小鼠显示胰岛素分泌减少和炎症标志物升高，Clock基因突变则损害胰岛素信号并加剧代谢应激中的炎症反应。这些发现表明，节律对胰岛素组件（如IDE和LRP1）的调控紊乱可能损害系统性Aβ清除并促进炎症。

节律紊乱通过改变微生物组组成增加炎症

脑-肠轴炎症与ADRDs发展密切相关。肠道菌群失调（促炎与抗炎细菌比例升高）与ADRDs患者系统性炎症增加相关。微生物失衡损害肠道屏障完整性，促进革兰氏阴性菌外膜毒素脂多糖（LPS）进入血液。LPS结合外周免疫细胞Toll样受体4（TLR4），激活NF-κB信号通路并驱动促炎细胞因子释放。这些细胞因子与LPS共同穿过BBB，激活小胶质细胞并通过激酶激活触发Tau过度磷酸化。ADRDs患者海马和皮层LPS浓度显著高于健康对照，且集中于小胶质细胞核周区域，表明大脑免疫细胞与微生物内毒素的主动交互。

昼夜节律调控胃肠道和血液中细菌丰度与功能：某些肠道细菌（如产气肠杆菌）显示褪黑素敏感节律基因表达和运动性，与宿主进食-禁食周期同步，支持屏障完整性并减少LPS易位。微生物节律还调控短链脂肪酸和色氨酸衍生物等关键代谢物产生，调节NF-κB活化等免疫信号通路。

节律紊乱影响广泛免疫和炎症扰动：小鼠光暗周期改变、模拟时差或相位偏移范式 concordantly 影响肠道微生物日节律，增加LPS产生菌门（如变形菌门）丰度。肠道上皮细胞特异性Bmal1缺失损害上皮功能并促进黏膜炎症，类似屏障完整性受损。屏障损害促进LPS进入血液，驱动系统性炎症并贡献于ADRDs类似的神经炎症环境。这些发现支持节律紊乱促进肠-菌-脑轴扰动，驱动LPS介导的系统性炎症。

外周褪黑素的节律调控对炎症的影响

褪黑素调节昼夜节律、睡眠、抗氧化防御和免疫功能。其主要在松果体合成（受SCN控制），但外周组织（尤其是胃肠道）浓度可高达松果体的400倍。褪黑素通过神经元、免疫细胞和肠道组织表达的MT₁和MT₂ GPCR受体增强抗氧化防御、稳定线粒体功能并抑制NF-κB介导的促炎信号。在散发性阿尔茨海默病小鼠模型中，褪黑素降低TNF-α、IL-6和IL-1β水平，减少小胶质细胞激活并促进Aβ和Tau清除。外周给予褪黑素 preserve 肠道屏障完整性，降低整体炎症并减少促炎细胞因子。实验性耗尽外周褪黑素促进肠道菌群失调并加剧认知缺陷和Aβ病理，支持外周褪黑素丢失在驱动ADRD相关结局中的作用。

褪黑素合成的节律时序对协调大脑和外周生理过程至关重要：松果体生产在夜间达峰值，而外周组织中局部时钟与中枢信号交互调节合成。MT₁和MT₂受体表达呈现昼夜变异，表明组织特异性时钟调节对褪黑素的敏感性。这些节律信号影响肠道微生物活动（如细菌生长、基因表达和代谢），进而调节宿主免疫和屏障功能。通过这些对微生物组成、免疫调制和上皮完整性的 combined 效应，肠道来源的褪黑素作为连接节律调控与脑健康的关键介质。

与褪黑素在生物钟中的核心作用一致，节律紊乱损害跨大脑和外周组织的免疫稳态：鸡松果体细胞中Bmal1 siRNA敲低导致AANAT（褪黑素合成限速酶）节律和褪黑素生产丢失。Cry1/Cry2双敲除小鼠显示松果体褪黑素水平钝化和光诱导抑制改变。类似地，外周节律紊乱和褪黑素缺乏加剧小鼠神经炎症。临床观察显示，ADRDs个体常 exhibit 睡眠-觉醒周期紊乱、夜间褪黑素分泌减少和节律振幅钝化。尽管这些临床观察中的方向性和因果关系尚不明确，但它们与实验证据一致，表明节律紊乱对褪黑素的影响可能贡献于炎症和Aβ水平。

结论

昼夜节律紊乱通过同时失调多个外周系统并汇聚于大脑，促进ADRD进展。环境和遗传性错配损害免疫信号的时间协调，产生 mistimed 细胞因子释放、改变的免疫细胞迁移和髓样细胞中NLRP3炎症小体 priming。升高的循环细胞因子损害BBB完整性、促进白细胞浸润并激活小胶质细胞，直接连接外周炎症与中枢神经炎症过程。当被扰乱时，通常抑制NF-κB驱动转录的时钟组件（如BMAL1和CLOCK）放大促炎信号，创造持续炎症环境。这些相交的免疫扰动共同驱动炎症、损害蛋白质稳态并加速ADRD进展。

节律错配还扰动对Aβ和Tau清除至关重要的代谢和蛋白质稳态通路：通过 disrupt 胰岛素敏感性和促进高胰岛素血症，节律紊乱可能间接减少IDE介导的Aβ降解，而其相关的促炎细胞因子释放可能抑制LRP1表达，损害Aβ和Tau的外周和中枢清除。改变的肠道微生物节律进一步贡献，因为增加的LPS易位激活外周免疫细胞中的TLR4信号，间接放大小胶质细胞激活。这些代谢、微生物和免疫扰动交互作用，强化神经炎症和蛋白质病变。

激素失调，尤其是外周褪黑素丢失，整合这些通路并放大下游病理：减少的MT₁/MT₂信号损害上皮和血管屏障功能、加剧线粒体应激并促进促炎细胞因子释放，同时调制胰岛素/IDE/LRP1介导的Aβ清除。通过同时 impact 免疫、代谢、微生物和激素系统，节律错位建立汇聚的外周驱动因子，升高炎症、损害蛋白质清除并加速神经元损伤。这将节律紊乱对外周炎症因子的影响定位于ADRD病理生理学的核心位置。

总体而言，数据表明ADRD的节律相关进展源于中枢和外周节律机制的 interplay。时钟功能紊乱不仅扰动大脑内Aβ和Tau动态，还放大系统性驱动因子，包括升高炎症水平、受损的代谢清除以及激素和肠道失调。由于这些机制本质上是节律性的，恢复节律对齐的干预措施有望抑制外周炎症、恢复稳态并减缓神经退行性变。