亨廷顿病zQ175DN小鼠模型中脑氧代谢渐进性降低与血浆NfL水平升高的动态演变及其转化意义

本研究针对亨廷顿病（HD）缺乏早期生物标志物及疗效评价体系的难题，通过多时间点动态分析zQ175DN小鼠模型，发现6月龄起出现显著纹状体萎缩及脑氧代谢（CMRO2）下降，并首次揭示mHTT聚集物从核内向胞外转化的病理特征。血浆神经丝轻链（NfL）水平同步升高，为HD早期干预提供了关键影像与分子标志物，对临床前治疗评价具有重要转化价值。

　　

亨廷顿病（Huntington's disease, HD）是一种由亨廷顿基因（huntingtin）第1外显子CAG重复序列异常扩增引起的致命性神经退行性疾病。患者随着病程进展会出现运动障碍、认知衰退和精神症状，目前尚无能够延缓疾病进展的治疗方法。更严峻的是，当临床症状出现时，神经元的损伤往往已不可逆转，这使得早期诊断和干预面临巨大挑战。因此，寻找在症状出现前就能敏感反映疾病进程的生物标志物，并建立可靠的临床前评价体系，成为HD研究领域的迫切需求。

为了攻克这一难题，由Qian Wu、Minmin Yao、Hongshuai Liu等来自约翰霍普金斯大学医学院的研究团队，在《Experimental Neurology》上发表了一项针对zQ175DN亨廷顿病小鼠模型的系统性研究。该研究通过多时间点动态分析，揭示了疾病进程中脑氧代谢与血浆生物标志物的变化规律，为HD的早期干预和治疗评价提供了重要依据。

本研究主要采用了四种关键技术方法：首先利用T2弛豫自旋标记（TRUST）MRI技术无创测定全脑脑氧代谢率（CMRO₂）；其次通过T2加权MRI进行区域脑体积定量分析；采用PHP1免疫组化技术检测突变亨廷顿蛋白（mHTT）聚集物的时空分布特征；并使用免疫检测法测定血浆神经丝轻链（NfL）蛋白水平。实验对象为3、6、10和16月龄四个年龄组的zQ175DN杂合子基因敲入小鼠模型。

研究结果

纹状体萎缩的早期出现与进展

通过T2加权MRI分析发现，zQ175DN小鼠在6月龄时就已出现显著的纹状体体积减少，且这种萎缩随年龄增长而持续加重，16月龄时最为严重。这种进行性纹状体萎缩模式与人类HD患者的病理特征高度相似，表明该模型具有良好的临床转化价值。

脑氧代谢的进行性下降

TRUST MRI检测显示，zQ175DN小鼠的全局CMRO₂在6月龄时开始下降，到10和16月龄时出现显著且进行性的降低。这表明大脑能量代谢障碍在疾病早期就已发生，且随病理进展不断恶化。

mHTT聚集物的时空分布演变

PHP1免疫组化结果显示，mHTT聚集物在3月龄时就已出现在纹状体和皮层区域，且6月龄前主要位于核内。随着小鼠年龄增长，mHTT聚集物逐渐转变为核内与胞外共存的状态，且在老年小鼠中胞外聚集物显著增加。这种分布特征的转变提示mHTT的定位变化可能与HD病理严重程度相关。

血浆NfL水平的年龄相关性升高

值得注意的是，血浆神经丝轻链（NfL）水平在6月龄zQ175DN小鼠中就开始显著升高，并在10和16月龄维持在高水平。作为神经轴突损伤的标志物，血浆NfL的早期升高为HD的早期诊断和疗效监测提供了潜在的血液生物标志物。

研究结论与讨论部分指出，这项工作系统描绘了zQ175DN小鼠模型中病理改变的动态轨迹：在结构层面，纹状体萎缩从6月龄开始并持续进展；在功能层面，脑氧代谢率从6月龄开始下降；在分子层面，mHTt聚集物经历从核内向胞外的分布转变；在生物标志物层面，血浆NfL在6月龄即显著升高。这些发现不仅证实了zQ175DN模型能够模拟人类HD的关键特征，更重要的是揭示了CMRO₂和血浆NfL作为早期生物标志物的潜力。

该研究的重大意义在于为HD临床前研究提供了明确的时间窗口和多重评价指标：6月龄是多个病理指标开始出现变化的临界点，10-16月龄是疾病进展的重要阶段。研究者建议在未来HD治疗药物的临床前评价中，可采用TRUST MRI测量的CMRO₂作为脑功能指标，T2-MRI测量的纹状体体积作为结构指标，血浆NfL作为分子标志物，共同构成多维度的疗效评价体系。这些发现对加速HD治疗药物的开发进程、推动早期干预策略的实施具有重要的转化价值，为战胜这一毁灭性神经退行性疾病带来了新的希望。