神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病，其特征是神经元的逐渐丧失。由此产生的衰弱症状，如记忆和认知丧失以及运动障碍，可显著降低患者的生活质量，将他们限制在24小时护理中。虽然目前使用的药物有助于缓解症状，但缺乏根治性治疗，因此强调需要新的治疗策略。其中一种策略包括诱导神经元分化，这可以补充失去的神经元，并可能阻止或逆转神经变性。
维生素K是一种脂溶性维生素，在血液凝固和骨代谢中起着既定的作用，最近被认为与神经元分化和神经保护有关。然而，天然活性维生素K化合物如甲基萘醌4 （MK-4）的治疗活性可能不足以应用于神经退行性疾病的再生医学。
在2025年7月3日发表在《ACS化学神经科学》杂志上的一项新的开创性研究中，由日本柴浦拉工业大学生物科学与工程系的Yoshihisa Hirota副教授和Yoshitomo Suhara教授领导的一组研究人员设计并合成了具有增强神经活性特性的新型维生素K类似物。此外，他们还报告了维生素K诱导神经元分化的独特作用机制。
为了进一步了解他们的工作，Hirota博士解释说：“与天然维生素K相比，新合成的维生素K类似物在诱导神经祖细胞分化为神经元方面表现出大约三倍的效力。因为神经元丢失是神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的标志，这些类似物可以作为再生剂，帮助补充丢失的神经元并恢复大脑功能。”
为了提高维生素K的效力，研究人员合成了12种与维甲酸（维生素A的一种活性代谢物，已知可促进神经元分化）、羧酸片段或甲酯侧链结合的维生素K杂交同源物，并比较了这些杂交同源物诱导神经元分化的活性。
维生素K和维甲酸分别通过类固醇和异种受体（SXR）和维甲酸受体（RAR）调节转录活性。研究人员评估了用新合成的化合物处理的小鼠神经祖细胞中SXR和RAR的转录活性。值得注意的是，在杂交同源物中，维生素K和维甲酸的生物活性得到了保留。此外，研究人员通过量化微管相关蛋白2 （Map2）的表达（神经元表达的神经生长标志物）来检测同源物处理的神经干细胞的分化。同时具有维甲酸和甲酯侧链共轭结构的化合物表现出比对照高3倍的神经元分化活性，并显著高于天然维生素K化合物，以下称为新型维生素K类似物（Novel VK）。
为了进一步阐明维生素K发挥神经保护作用的机制，研究人员比较了用MK-4处理的神经干细胞的基因表达谱，MK-4是一种神经元分化诱导化合物，而MK-4是一种抑制干细胞向神经元分化的化合物。转录组学分析显示，代谢性谷氨酸受体（mGluRs）通过下游表观遗传和转录调控介导维生素k诱导的神经元分化。MK-4的作用是由mGluR1特异性介导的。值得注意的是，mGluR1先前与突触传递有关，mGluR1缺陷小鼠表现出运动和突触功能障碍，这是神经退行性疾病的特征。
为了深入研究，研究人员进行了结构模拟和分子对接研究，以阐明维生素K同源物是否与mGluR1相互作用。事实上，他们的分析揭示了Novel VK和mGluR1之间更强的结合亲和力。最后，研究人员在细胞和小鼠中检测了Novel VK的细胞摄取及其向生物活性MK-4的转化。他们注意到细胞内MK-4浓度的显著浓度依赖性增加。此外，Novel VK比天然维生素k更容易转化为MK-4。此外，在小鼠体内的实验表明，Novel VK具有稳定的药代动力学特征，可以穿过血脑屏障，并且在大脑中获得比对照组更高的MK-4浓度。
总的来说，这项研究揭示了维生素K及其结构类似物发挥神经保护作用的机制，为开发能够延缓或逆转神经退行性疾病的新型治疗药物铺平了道路。
Hirota博士总结了他们工作的长期影响，他说：“我们的研究为治疗神经退行性疾病提供了一种潜在的开创性方法。一种由维生素k衍生的药物，可以减缓阿尔茨海默病的进展或改善其症状，不仅可以提高患者及其家属的生活质量，还可以显著减轻日益增长的医疗支出和长期护理的社会负担。”
我们希望他们的研究能够转化为对神经系统疾病患者有临床意义的治疗方法。
