综述：连接要点：肝脂肪变性作为肝脏-心血管-肾脏-代谢综合征中的核心角色

本综述系统阐述了代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）在心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征中的核心作用。作者强调MASLD通过脂质代谢紊乱、系统性炎症和胰岛素抵抗等机制，显著增加心血管疾病（CVD）、2型糖尿病（T2DM）及慢性肾病（CKD）风险。文章呼吁打破学科壁垒，将肝脏健康纳入心血管代谢疾病防控体系，推动多学科协作的整合式诊疗模式。

　　

引言

脂肪性肝病（SLD）定义为肝细胞脂肪积累≥5%的病理状态。其命名历经演变：从非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）到代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD），最终确定为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）。新诊断标准要求存在肝脂肪变性并符合至少一项代谢风险因素（超重/肥胖、糖尿病前期/T2DM或两个以上代谢异常指标）。全球约38%成年人受MASLD影响，其中代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）伴肝纤维化者更易发生CVD、T2DM和肾功能障碍。

诊断

MASLD诊断需通过影像学或活检证实肝脂肪变性，并满足以下任一标准：BMI≥25 kg/m²（亚洲人≥23）、腰围超标（男>94 cm/女>80 cm）、T2DM或空腹血糖异常、血压>130/85 mmHg或接受降压治疗、甘油三酯>1.7 mmol/L或高密度脂蛋白胆固醇<1.0 mmol/L。酒精摄入量影响分型：女性20-50 g/日或男性30-60 g/日诊断为MetALD（代谢与酒精混合型），超过此量为酒精性肝病（ALD）。

非侵入性检测已成为首选手段。肝脏超声作为一线筛查工具，继而行Fibrosis-4指数评估，必要时采用弹性成像技术。磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）和受控衰减参数（CAP）可精准量化肝脂肪变程度。组织学分级中，S2/S3级（中重度脂肪变）与心血管代谢并发症相关，F3/F4期纤维化则预示肝病进展风险。

SLD与非传染性疾病

MASLD与CVD、T2DM等代谢综合征相关疾病存在双向关联。Meta分析显示MASLD患者发生CVD的风险比（HR）达1.43，高血压风险HR=1.75，T2DM风险HR=2.56，CKD风险HR=1.38。此外，MASLD患者总体癌症风险升高1.54倍，其中肝细胞癌风险增加4.37倍。美国心脏协会提出的CKM综合征概念整合了心肾疾病与代谢异常，而MASLD通过共同病理生理机制成为该综合征的核心环节。

MASLD与CVD的流行病学

全球MASLD患病率预计2050年将超40%，澳大利亚到2030年患者数将突破700万。CVD已是SLD患者主要死因，2022年占澳大利亚总死亡率的25%。肝病严重程度与心血管风险呈正相关，中重度脂肪变与冠状动脉钙化程度密切相关。

SLD的心脏代谢与肝脏意义

MASLD通过多重机制影响心血管健康：

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  内皮功能障碍：不对称二甲基精氨酸抑制一氧化氮合成，内皮素-1过度表达导致血管收缩异常

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  脂代谢紊乱：肝脏分泌极低密度脂蛋白（VLDL1/2）和小密度低密度脂蛋白（sdLDL）增加，高密度脂蛋白（HDL）降低

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  系统性炎症与氧化应激：肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）等炎症因子促进动脉粥样硬化；活性氧（ROS）导致细胞损伤

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  胰岛素抵抗：肝细胞脂质积聚引发糖脂代谢紊乱

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  高凝状态：凝血因子VIII、IX、XI、XII及血管性血友病因子（vWF）升高，蛋白C和抗凝血酶III降低

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  肠道菌群：肠道通透性增加导致细菌内毒素易位，Trimethylamine-N-oxide（TMAO）促进动脉粥样硬化

值得注意的是，patatin样磷脂酶域包含蛋白3（PNPLA3）和跨膜6超家族成员2（TM6SF2）基因变异虽增加肝纤维化风险，却可能降低心血管事件风险。

MASLD作为生命全程疾病

儿童青少年期：肥胖青少年MASLD患病率达60%，9-11岁超重儿童建议筛查。青少年MASLD与动脉僵硬度和颈动脉内膜增厚相关，长期随访显示心肌梗死风险增加2.33倍（MASH患者达5.27倍）。

成人期：中年男性和绝经后女性高发，雌激素对肝脂肪变有保护作用。妊娠期MASLD增加妊娠糖尿病（GDM）风险，后者使未来T2DM风险升高6-7倍。老年期MASLD患病率因肌少症下降，但心血管并发症显著。

MASLD与CVD的关联

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  冠状动脉疾病：心肌梗死风险增加1.26倍，冠状动脉高危斑块风险翻倍

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  结构性心脏病：心衰风险增加1.5倍（尤其是射血分数保留型），左室肥厚和心外膜脂肪增加

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  心律失常：房颤风险升高1.27倍，消融术后复发率增加

管理策略

生活方式干预：减重5%可改善steatohepatitis，7%-10%减轻纤维化。地中海饮食模式为首选，需结合个体化运动方案。

代谢手术：对肥胖合并MASLD/MASH患者可实现长期代谢改善。

药物治疗：

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  GLP-1受体激动剂：司美格鲁肽2.4 mg每周显著改善MASH组织学，降低心血管事件

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  SGLT2抑制剂：恩格列净降低肝脂肪含量和肝酶

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  甲状腺激素受体激动剂：Resmetirom改善肝纤维化并降低LDL胆固醇

  新兴药物包括成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物、PPAR激动剂和双靶点激动剂等。

范式转变

需打破心血管医学、糖尿病学与肝病学间的学科壁垒，建立整合式心脏代谢门诊。将肝脏评估纳入心血管风险预测体系，实现从器官特异性向多系统整合的诊疗模式转变。

结论

MASLD通过多重病理生理机制与CKM综合征形成紧密关联，是心血管事件、糖尿病和肾脏疾病的重要驱动力。早期识别肝脂肪变性并实施综合管理，对改善长期心脏代谢预后具有关键意义。跨学科协作与创新治疗策略将重塑代谢性肝病的临床实践范式。