靶向GCS-NRF2轴调控内质网应激-铁死亡互作：免疫性肝损伤治疗新策略

本研究发现葡萄糖神经酰胺合成酶（GCS）抑制剂GENZ-123346通过激活NRF2-HO-1/NQO1抗氧化通路，显著抑制内质网应激（ERS）与铁死亡（ferroptosis）的恶性循环，揭示了鞘脂代谢在免疫性肝损伤中的核心调控作用，为自身免疫性肝病提供了新的治疗靶点。

　　

Highlight

研究发现GCS抑制剂GENZ-123346通过调控NRF2信号通路，显著缓解ConA诱导的免疫性肝损伤，其机制与抑制内质网应激（ERS）-铁死亡（ferroptosis）轴密切相关。

Deficient ferroptosis-related protein expression in AIH hepatic tissues

铁死亡的核心机制是谷胱甘肽耗竭。脂质氧化物无法通过GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）催化的谷胱甘肽还原反应代谢，二价铁离子氧化脂质产生活性氧（ROS），从而推动铁死亡进程。SLC7A11（xCT）作为铁死亡最关键的上游调控因子之一，已被证实可驱动铁死亡抵抗。NRF2通过调控抗氧化防御系统和铁代谢来阻止铁死亡发生。本研究通过对自身免疫性肝炎（AIH）患者肝组织分析发现，铁死亡关键蛋白（GPX4、xCT和NRF2）表达显著下调，提示铁死亡通路在AIH病理过程中存在功能性缺陷。

Discussion

GCS作为鞘脂代谢中的关键酶，已成为从癌症到免疫性疾病等多种疾病的重要调控因子。本研究表明，使用GENZ进行GCS药理抑制可减轻肝细胞铁死亡和肝损伤。更重要的是，我们的发现揭示了铁死亡的新型分子机制，首次将GCS确立为肝损伤中ERS相关铁死亡的潜在治疗靶点。

铁死亡是近年来被定义的一种细胞死亡形式，其发生依赖于铁催化脂质过氧化物的积累。本研究证实GCS抑制可通过NRF2信号通路减轻ERS和铁死亡，这种保护作用在联合使用ERS诱导剂毒胡萝卜素（Tg）和铁死亡诱导剂RSL3时被消除。值得注意的是，NRF2沉默加剧了细胞铁死亡和ERS，同时降低了下游效应分子血红素加氧酶-1（HO-1）和NAD(P)H醌氧化还原酶1（NQO1）的表达。相反，NRF2诱导剂萝卜硫素（SFN）处理缓解了这些效应，并通过上调NRF2信号增加了HO-1和NQO1表达。

Conclusion

GCS抑制通过调控NRF2抗氧化通路来抑制ERS和肝细胞铁死亡，从而发挥肝保护作用，这揭示了鞘脂代谢在免疫性肝损伤和程序性肝细胞死亡中的新作用。