替雷利珠单抗联合化疗一线治疗PD-L1高表达晚期非鳞状非小细胞肺癌的长期生存获益与亚组分析：RATIONALE-304研究4年随访结果

针对PD-L1≥50%的晚期非鳞状非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）患者一线治疗需求，RATIONALE-304研究探索了替雷利珠单抗（抗PD-1抗体）联合化疗对比单纯化疗的疗效与安全性。结果显示，联合组中位无进展生存期（PFS）延长至17.2个月（vs 4.6个月），中位总生存期（OS）达41.9个月（vs 13.1个月），且PD-L1 50–89%与≥90%亚组疗效一致。该研究为PD-L1高表达患者提供了强有力的一线治疗选择。

　　

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占80%，约50%的患者在诊断时已发生远处转移。尽管免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors）的出现显著改变了晚期NSCLC的治疗格局，但针对PD-L1（programmed death ligand 1）高表达（肿瘤细胞表达≥50%）人群的最佳治疗策略仍需进一步探索。这类患者对免疫治疗反应较好，但单纯化疗疗效有限，且长期生存数据缺乏。因此，评估免疫联合化疗在这一人群中的长期获益与安全性具有重要临床意义。

RATIONALE-304研究是一项随机、开放标签的III期临床试验，旨在比较替雷利珠单抗（tislelizumab，一种抗PD-1抗体）联合铂类化疗与单纯化疗在晚期非鳞状NSCLC患者中的疗效和安全性。该研究的最新分析聚焦于PD-L1≥50%的亚组，并提供了4年长期随访数据，结果发表于《Oncology and Therapy》。

研究采用多中心、随机对照设计，患者按2:1比例分配至替雷利珠单抗联合化疗组或单纯化疗组。联合方案包括替雷利珠单抗（200 mg，每3周一次）联合铂类（卡铂或顺铂）和培美曲塞（pemetrexed），维持阶段使用替雷利珠单抗和培美曲塞；对照组仅接受化疗及维持培美曲塞。主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性。PD-L1表达通过中心实验室使用VENTANA PD-L1 (SP263) Assay检测。统计分析采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型，并进行了PD-L1 50–89%与≥90%亚组的探索性分析。

患者基线特征与治疗暴露

PD-L1≥50%人群共110例（联合组74例，化疗组36例），中位年龄62岁，71.8%为男性，81.8%为IV期疾病。联合组中吸烟者比例较高（60.8% vs 36.1%）。中位随访时间从16.5个月（最终分析）延长至23.4个月（4年随访）。治疗暴露方面，联合组中位替雷利珠单抗暴露53.8周，15.5个周期；化疗组中位培美曲塞周期数较低（4 vs 14周期）。

无进展生存期（PFS）分析

最终分析中，联合组中位PFS为14.6个月（95% CI 11.5–NE），化疗组为4.6个月（3.5–9.7个月），风险比（HR）0.31（95% CI 0.18–0.55）。4年随访时，联合组中位PFS延长至17.2个月（11.5–31.4个月），化疗组保持不变（HR 0.29, 0.17–0.50）。亚组分析显示，PD-L1 50–89%与≥90%患者的中位PFS分别为14.6个月和26.2个月（HR 0.80, 0.43–1.49），无显著差异。

抗肿瘤活性

联合组确认的ORR_IRC为70.3%（化疗组30.6%），4年时升至73.0%（vs 41.7%）。中位缓解持续时间（DoR）联合组未达到（NE），化疗组为8.5个月。PD-L1≥90%亚组的ORR更高（82.9% vs 64.1%）。联合组完全缓解率（CR）为9.5%，化疗组为0%。

总生存期（OS）分析

最终分析中，联合组中位OS未达到，化疗组为13.1个月（HR 0.39, 0.22–0.71）。4年随访时，联合组中位OS为41.9个月（24.1–NE），化疗组为13.1个月（5.6–19.4个月）（HR 0.38, 0.23–0.62）。PD-L1 50–89%与≥90%亚组的中位OS相似（42.1个月 vs 41.9个月；HR 1.02, 0.55–1.89）， landmark生存率无显著差异。

长期治疗与安全性

22例接受≥35周期替雷利珠单抗的患者ORR达100%，中位DoR未达到，4年OS率90.5%。安全性方面，联合组≥3级治疗相关不良事件（TEAEs）发生率为75.7%（化疗组48.6%），免疫相关不良事件（irAEs）发生率为39.2%（化疗组5.7%），最常见为肺炎、内分泌疾病和心肌炎/心包炎。未发现新的安全信号。

本研究证实，在PD-L1≥50%的晚期非鳞状NSCLC患者中，一线替雷利珠单抗联合化疗相比单纯化疗显著改善PFS和OS，且获益持续至4年随访。亚组分析显示，PD-L1 50–89%与≥90%患者的生存结局相似，提示联合方案在不同PD-L1高表达水平均有效。安全性可控，与既往研究一致。这些结果支持替雷利珠单抗联合化疗作为PD-L1高表达晚期NSCLC的一线标准治疗选择，并为个体化治疗提供了依据。此外，该研究首次在免疫联合化疗背景下比较了PD-L1 50–89%与≥90%亚组的结局，填补了临床证据空白。未来需进一步探索生物标志物优化患者选择，并比较免疫单药与联合策略在此人群中的差异。