用于双药释放的先进生物材料：水凝胶-微粒复合系统在伤口治疗中的协同抗菌与镇痛作用

本综述系统探讨了一种基于天然聚合物（藻酸盐微粒与结冷胶/胶原水凝胶）构建的双药递送系统，旨在同步释放庆大霉素（gentamicin）与布比卡因（bupivacaine），以协同促进伤口愈合。研究通过多尺度表征（SEM、FTIR、DSC、TGA）及药物释放动力学分析，证实该系统具备良好的机械性能、热稳定性及可控释放特性，尤其在高微粒浓度（50% w/v）下显著增强水凝胶结构完整性。该平台为糖尿病伤口等慢性创面提供了兼具抗感染与疼痛管理功能的创新敷料方案。

　　

1 引言

伤口愈合在糖尿病等慢性疾病患者中面临显著挑战，包括感染风险增高和持续性疼痛。全球范围内，预计到2030年糖尿病患者将达4.39亿，其中约20%存在伤口愈合障碍。双药递送系统通过协同作用优化治疗效果，允许不同药物同步释放且避免相互干扰，从而降低单药剂量及副作用。现有研究多聚焦单药系统，而结合抗菌与镇痛功能的双药系统更具临床潜力。本研究基于天然生物聚合物（藻酸盐、结冷胶、胶原）构建复合系统，其中庆大霉素负载于藻酸盐微粒，布比卡因直接嵌入水凝胶基质，旨在实现独立可控的双药释放。

2 材料与方法

2.1 材料

使用原料包括海藻酸钠（Danisco提供）、高酰基结冷胶（CPKelco提供）、牛胶原（NovaProm提供）、氯化钙（Synth），以及药物布比卡因盐酸盐一水合物和庆大霉素硫酸盐（Sigma-Aldrich）。所有化学品均为分析级。

2.2 方法

2.2.1 藻酸盐微粒制备

通过雾化法将3%海藻酸钠溶液喷入1%氯化钙溶液中，参数包括喷嘴直径0.5 mm、空气压力0.8 bar、流速0.045 L/h。凝胶化颗粒过滤后4°C储存。

2.2.2 庆大霉素吸附

采用吸附法将庆大霉素（0.35% w/v溶液）加载至微粒，通过紫外分光光度计（401 nm）定量吸附容量（q* = 32.8 mg/g），最优吸附时间为5分钟（效率达95%）。

2.2.3 水凝胶制备

结冷胶与胶原以95:5比例混合，总生物聚合物浓度1% (w/v)，80°C加热30分钟后pH调至7.0，注入模具冷却成型。

2.2.4 双药系统构建

将载药微粒（0–50% w/v）与布比卡因加入水凝胶溶液，冷却后形成复合系统。最终产品为预成型湿性敷料，4°C储存。

2.2.5 表征

包括微粒尺寸与形貌（光学显微镜、SEM）、机械性能（质构分析仪）、持水性（离心法）、流变学（振荡剪切）、FTIR、热分析（DSC、TGA）及药物释放动力学（PBS缓冲液，37°C）。数学模型（Peppas、Peppas-Sahlin、Higuchi）用于释放机制分析。

3 结果与讨论

3.1 藻酸盐微粒特性

微粒呈不规则形状，平均直径34.97 ± 15.04 μm，纵横比1.45 ± 0.28。SEM显示粗糙表面结构。庆大霉素吸附效率高（5分钟达95%），但随时间延长效率下降（360分钟至86.6%），归因于磷酸盐缓冲液中的钙螯合作用导致微粒稳定性降低。吸附容量（32.8 mg/g）高于文献报道的同类载体。

3.2 微粒-水凝胶复合系统

3.2.1 形态学

SEM显示水凝胶为多孔网络结构。低浓度微粒（0.5%–5% w/v）均匀分布，而高浓度（25%–50% w/v）导致结构异质化及表面微粒富集。

3.2.2 机械性能与持水性

低微粒浓度（0.5%–2.5% w/v）降低断裂应力（8.82–8.87 kPa vs. 11.26 kPa）并增加断裂应变（0.394–0.431），表明材料更软且易变形；高浓度（50% w/v）则显著提高应力（14.95 kPa）并降低应变（0.263），提示微粒作为活性填料增强网络。持水性随微粒浓度增高（29.5%–45.3%），利于维持伤口湿润环境。

3.2.3 流变学分析

冷却过程中凝胶点温度（G′与G″交点）随微粒浓度增加而升高（66.4°C至70°C以上）。50% w/v样品呈现最高弹性模量（G′），证实微粒-网络相互作用增强流变稳定性。

3.2.4 FTIR光谱

水凝胶主要显示结冷胶特征峰（OH伸缩振动3157–3217 cm^?1，C?C芳香振动1450 cm^?1），藻酸盐特征峰（COO?伸缩1412 cm^?1）强度随微粒加入减弱，表明无强共价相互作用，仅为物理嵌入。

3.2.5 热分析

DSC显示两个吸热事件：119–135°C（聚合物熔化）和180°C（胶原三螺旋解链）。TGA表明所有样品在240°C前稳定，降解峰对应结冷胶（247°C）和藻酸盐（264°C）。高微粒浓度样品出现双降解峰，证实双相结构。

3.2.6 药物释放动力学

双药系统成功实现同步释放：庆大霉素从游离微粒释放93%，复合系统降至86%；布比卡因释放约20%，受其疏水性及与带负电聚合物的静电作用限制。Peppas模型最佳拟合（R² > 0.94），释放指数n = 0.22–0.27，表明非均相系统中的Fickian扩散主导机制。微粒加入延缓庆大霉素扩散而不影响布比卡因释放动力学。

4 结论

本研究开发了一种基于天然聚合物的双药递送系统，通过藻酸盐微粒与结冷胶/胶原水凝胶复合，实现了庆大霉素与布比卡因的独立可控释放。微粒吸附高效（5分钟达95%），高浓度（50% w/v）下增强水凝胶机械性能与热稳定性。释放动力学符合扩散主导机制，双药协同作用为慢性伤口治疗提供了兼具抗感染与镇痛功能的创新敷料设计。