靶向EGFR的苯基噻唑-嘧啶/吡啶衍生物的设计合成与抗肿瘤活性研究

本研究针对EGFR靶点，设计合成了八种新型苯基噻唑-嘧啶/吡啶衍生物（R1–R8）。化合物R1展现出最强细胞毒性（IC50: 36.93 μg/mL）和EGFR抑制活性（IC50: 22.65 μM），分子对接证实其与关键残基LYS A:721/MET A:742结合稳定，但ADMET预测提示高血浆蛋白结合率与潜在心脏毒性，需进一步结构优化。

　　

研究人员通过计算机辅助设计合成了八个新型苯基噻唑-嘧啶/吡啶衍生物（R1–R8），靶向表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR，PDB ID: 1M17）。通过傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、核磁共振氢谱（¹H-NMR）、碳谱（¹³C-NMR）和液相色谱-质谱联用（LC-MS）对化合物结构进行了表征。

在生物学评价中，采用卤虫致死实验和MTT法检测化合物对MDA-MB-468乳腺癌细胞的细胞毒性。结果显示，R1的抑制活性最强（IC₅₀: 36.93 ± 4.11 μg/mL），其次为R4。进一步EGFR抑制实验表明，R1和R4均能有效抑制EGFR活性，其IC₅₀值分别为22.65 ± 2.01 μM和36.89 ± 3.81 μM，虽远低于阳性对照药厄洛替尼（Erlotinib, IC₅₀: 1.09 ± 0.20 μM），但仍显示出显著潜力。

分子对接研究（使用AutoDock Vina 1.5.7版）揭示R1和R4与EGFR活性中心的关键残基LYS A:721和MET A:742形成强相互作用，结合能分别为-8.9 kcal/mol和-8.8 kcal/mol，优于厄洛替尼（-7.5 kcal/mol）。

计算机ADMET与毒性预测表明，所有化合物均呈现高血浆蛋白结合率（PPB > 98.6%），并可能存在hERG通道抑制引发的 cardiotoxicity（心脏毒性）风险。该研究突显了噻唑-嘧啶/吡啶类化合物作为EGFR抑制剂的开发潜力，后续需通过结构修饰优化其药代动力学与安全性。

作者声明无利益冲突。