手性C4砌块(2R,3S)/(2R,3R)-2-苄氧基(烯丙氧基)-3-羟基丁内酯的高效立体特异性合成与应用研究

本文报道了一种从易得手性原料3,4-O-异丙叉-(L)-苏糖酸酯与(D)-赤藓糖酸酯出发，通过温和高效的酸促进内酯化反应，立体特异性合成具有重要应用价值的C4手性砌块——2-取代-3-羟基丁内酯衍生物的新策略。该工作为天然产物全合成及生物活性分子构建提供了关键中间体（如Bengamide E前体），并系统探索了苄基、烯丙基、对甲苯磺酰基等保护基的兼容性，展现了优异的官能团耐受性与反应选择性。

　　

引言

手性小分子片段在合成有机化学中作为构建光学活性天然产物和具有潜在生物活性新化学实体的关键砌块备受关注。其中，顺式和反式-2,3-二羟基丁内酯衍生物被公认为理想的手性C₄合成子。尽管2,3-O-异丙叉-D-赤藓糖内酯、2,3-二-O-苄基-D-赤藓糖内酯等化合物已广泛应用于天然产物合成，但其立体异构体2-O-苄基-L-苏糖内酯（化合物3）的研究仍属空白。该分子因其羟基反应活性差异显著，可作为新型手性源（chiral synthon）用于复杂分子的立体控制合成。

结果与讨论

基于对2-取代四氢呋喃立体选择性合成的深入研究，本研究开发了以商业化甲基3,4-O-异丙叉-(L)-苏糖酸酯（化合物4）为起始原料的两步合成法。首先通过Wroblewski改进法（分子筛存在下二氯甲烷回流）实现羟基苄基化，以94%收率获得关键中间体5，显著优于传统银氧化物/DMF体系（41%收率）。随后采用对甲苯磺酸一水合物催化的四氢呋喃/甲醇体系（65°C）完成酮保护基水解与内酯化串联反应，以92%收率得到固态纯品化合物3，其结构经红外光谱、高分辨质谱、核磁共振（包括二维相关分析）充分表征。

同步以乙基3,4-O-异丙叉-(D)-赤藓糖酸酯（化合物6）为原料，经相同策略合成出立体异构体(2R,3R)-2-苄氧基-3-羟基丁内酯（化合物2），总收率达66%，避免了文献中需12当量溴化苄的剧烈反应条件。

为拓展合成应用范围，研究进一步成功制备了2-O-烯丙基保护衍生物。烯丙基作为可实现正交保护策略的官能团，其衍生物9（来自L-苏糖系列）和11（来自D-赤藓糖系列）的双键为后续环氧化、环加成、臭氧分解等反应提供了活性位点，收率分别为79%与56%。

在合成(2R,3S)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氧基]-3-羟基丁内酯（化合物13）过程中，发现通过控制反应温度（35°C vs 65°C）可选择性获得关键二醇酯中间体14或目标内酯13（63%收率）。类似策略应用于赤藓糖系列时，不仅高效制备已知化合物16（71%收率），还首次分离得到不稳定二醇酯中间体17。

值得注意的是，苯甲酰基保护策略（化合物18,19）在酸催化环化中表现不佳：L-苏糖系列在65°C反应导致原料分解，而D-赤藓糖系列则发生分子内酯交换反应，生成苯甲酰基迁移的异构体混合物21a/21b。低温反应（35°C）虽可获得二醇酯22（45%收率），但证实苯甲酰基在该体系中的耐受性有限。此外，基于TBDPS保护基的合成尝试未获成功。

结论

本研究建立了从易得手性原料3,4-O-异丙叉-(L)-苏糖酸酯和(D)-赤藓糖酸酯立体特异性合成2-O-取代-3-羟基丁内酯的通用方法。所获得的苄基、烯丙基、对甲苯磺酰基衍生物（化合物2,3,9,11,13）作为宝贵手性砌块，为多种天然产物及功能分子的立体定义合成提供了新解决方案。

支持信息

实验细节、合成路线、表征数据及核磁谱图详见支持信息。

致谢

本研究由佩鲁贾大学"Fondo Ricerca di Base 2023/2024"项目资助，并感谢C.I.N.M.P.I.S.校际联盟支持。

利益冲突

作者声明无利益冲突。