基于退伍军人队列的全外显子组测序揭示自杀意念与行为的炎症通路及精神神经退行性疾病相关基因

本综述通过对退伍军人队列进行全外显子组测序（ExWAS）分析，揭示了自杀意念（STB）与自杀尝试的遗传基础，重点强调了炎症通路、免疫失调以及与精神疾病（如PTSD）和神经退行性疾病共享的遗传信号。研究发现HLA-DRB1、KRTAP9-4等基因显著关联，为未来靶向治疗和干预提供了潜在方向。（专业术语：GWAS、ExWAS、SNP、MHC、HLA）

　　

Highlight

退伍军人病例对象

病例选自"部署后心理健康（PDMH）"研究，该研究由美国退伍军人事务部（VA）中大西洋心理健康研究、教育和临床中心开展，针对9/11后退伍军人进行多中心调研（Brancu等，2017；Calhoun等，2010）。研究方案经四家参与VA医院的本地机构审查委员会批准，所有受试者在入组前签署书面知情同意书。参与者提供血液样本用于基因分型和提取DNA，并通过临床访谈和自我报告问卷完成表型评估。

参与者特征

退伍军人病例显著更年轻（35.0岁 vs. 43.6岁；p=2.9×10^?14），且男性比例更高（73.4% vs. 49.2%；p=2.5×10^?6）。病例的平均贝克自杀意念量表（BSS）得分为6.9（范围0–29），59%的病例得分超过2分，表明存在较高的自杀死亡风险（Brown，2000）。在94名有终身自杀尝试史的退伍军人中，34%报告有过两次或以上自杀尝试。

ExWAS结果

ExWAS鉴定出19个与自杀意念显著相关的变异，其中12个也与自杀尝试相关。意念的最显著变异位于KRTAP9-4的3′非翻译区；尝试的顶级关联变异为染色体14上的一个基因间区变异。发现多个编码变异，包括GBGT1、NCF1、OR4A16和CYP2B6中的错义变异。基因基分析识别出46个与意念相关的基因，其中31个也与尝试相关。与意念和尝试关联最强的基因是HLA-DRB1，其次是意念相关的GXYLT1和尝试相关的ANKRD30B。

讨论

我们对非西班牙裔白人退伍军人病例和 ancestry匹配对照进行了无偏的 exome-wide 单变异和基因基风险分析。结果既验证了先前利用常见和高危害性变异方法的研究，也识别出新的遗传位点供未来复制。ExWAS中最显著的基因SNV是 keratin associated protein 9-4 (KRTAP9-4) 中的 rs776283124，该基因属于角蛋白相关蛋白家族，在毛干和指甲中表达，但此前未与自杀行为关联。然而，最近一项大型自杀尝试GWAS在犹太人群中也报告了该基因的关联（Docherty等，2023），支持了我们的发现。基因基分析中，HLA-DRB1 是与意念和尝试关联最强的基因，印证了主要组织相容性复合体（MHC）在自杀风险中的重要作用（Ashley-Koch等，2023；Docherty等，2023；Kimbrel等，2023；Li等，2023；Mullins等，2022）。HLA-DRB1 编码MHC II类分子，在抗原呈递和免疫应答中起核心作用，其变异与多种自身免疫和炎症疾病相关，进一步强化了免疫失调在自杀行为中的角色。

Conclusions

总之，我们对退伍军人自杀意念和行为进行的无偏全外显子组分析确认了许多先前报道的与自杀及其他精神和神经退行性疾病相关的基因和通路的重要性，尤其是那些涉及炎症和免疫系统功能紊乱的路径。未来需要在退伍军人和非退伍军人队列中进行更多测序研究来复制和扩展本研究的关联发现。