中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）和抑郁症状（PHQ-9）对卒中、全因死亡及主要不良心血管事件（MACE）风险的联合影响及中介机制分析

为探究炎症标志物中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）与抑郁症状（PHQ-9评分）对卒中、全因死亡及主要不良心血管事件（MACE）风险的独立及联合作用，研究团队基于NHANES 2005–2018数据开展大规模队列研究。结果显示，高NLR与高PHQ-9评分均显著提升上述终点事件风险，且二者并存时风险叠加最高；中介分析进一步揭示NLR在抑郁症状与终点事件间起部分中介作用（介导比例0.6%–5.9%）。该研究为心脑血管疾病防治提供了炎症-心理交互机制的新证据。

　　

在全球范围内，卒中始终是导致成年人死亡与残疾的主要病因之一，而其背后的发病机制复杂多元。近年来，炎症反应在卒中发生与发展中的作用逐渐被揭示，尤其是中性粒细胞和淋巴细胞等免疫细胞在神经炎症过程中的关键角色。另一方面，抑郁作为一种常见的精神障碍，不仅严重影响患者的生活质量，更被多项研究证实是心脑血管事件的独立危险因素。值得注意的是，炎症与抑郁之间存在密切的生物学联系，例如抑郁患者常伴有全身性炎症水平升高。然而，尽管两者均与心脑血管健康相关，它们之间的交互作用以及对卒中、死亡等硬终点的联合影响却尚未被系统探讨。

在这一背景下，研究人员试图利用美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）这一具有全国代表性的大样本数据库，深入分析中性粒细胞与淋巴细胞比值（Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio, NLR）——一项便捷且综合的炎症标志物，与抑郁症状（通过PHQ-9量表评估）是否以及如何共同影响卒中风险、全因死亡及主要不良心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events, MACE）。该研究不仅关注两者的独立效应，还进一步探讨了NLR是否在抑郁与心脑血管结局之间扮演中介角色。这一研究对心脑血管疾病的早期干预和综合管理具有重要的临床与公共卫生意义。本研究最终发表于《BMC Psychiatry》。

研究主要基于2005–2018年NHANES数据库中32,680名成年人的数据，采用加权Cox回归模型评估NLR与PHQ-9评分对终点事件的独立与联合关联，并利用限制性立方样条（Restricted Cubic Spline, RCS）分析剂量反应关系。此外，通过Kaplan-Meier曲线进行生存分析，并采用中介分析检验NLR在抑郁症状与结局变量之间的中介效应。所有分析均调整了人口学特征、生活方式与共病等因素。

研究结果

基线特征描述

共纳入32,680名参与者，平均年龄49.8岁，男性占49.1%。高NLR组参与者多为男性、白人、当前吸烟饮酒者，且PHQ-9评分≥10分的个体中高NLR比例更高。

NLR或PHQ-9评分与卒中的单独关联

多因素逻辑回归显示，高NLR水平（OR = 1.39, 95%CI: 1.09–1.76）与PHQ-9评分≥10（OR = 2.32, 95%CI: 1.83–2.95）均显著增加卒中风险。RCS分析提示NLR与卒中呈非线性关系（P = 0.0343），而PHQ-9评分与卒中呈线性关系（P = 0.0801）。

NLR与PHQ-9评分对卒中的联合作用

联合分析表明，同时具备高NLR与PHQ-9≥10的个体卒中风险最高（OR = 2.89, 95%CI: 1.97–4.24）。亚组分析显示，无论年龄是否≥60岁，高风险组合均显著关联卒中发生。

NLR或PHQ-9评分与死亡及MACE的关联

中位随访7.3年期间，共3,350例全因死亡和1,039例MACE事件。Cox回归表明，高NLR显著增加全因死亡（HR = 1.406, 95%CI: 1.261–1.567）和MACE风险（HR = 1.927, 95%CI: 1.518–2.447）；高PHQ-9评分同样升高全因死亡（HR = 1.762, 95%CI: 1.516–2.047）和MACE风险（HR = 1.755, 95%CI: 1.396–2.206）。RCS显示NLR与MACE呈非线性关系，其余多为线性。

联合作用与生存分析

PHQ-9≥10合并高NLR的参与者具有最高的全因死亡（HR = 2.079, 95%CI: 1.673–2.585）和MACE风险（HR = 2.858, 95%CI: 2.007–4.069）。Kaplan-Meier曲线进一步证实该组生存率最低。

中介分析结果

PHQ-9评分与NLR呈正相关（β = 0.0089, p < 0.001），NLR与卒中、全因死亡和MACE亦显著相关。中介效应分析显示，NLR部分介导了PHQ-9评分与卒中（介导比例0.6%）、全因死亡（5.9%）和MACE（4.8%）之间的关系。

讨论与结论

本研究通过大样本数据分析证实，高NLR与严重抑郁症状均可独立及协同地提升卒中、全因死亡和MACE的发生风险。尤其值得注意的是，同时存在高炎症水平与中重度抑郁的个体面临的风险最高。此外，NLR部分中介了抑郁症状对心脑血管结局的影响，提示炎症机制可能是抑郁影响心脑血管健康的重要通路之一。

从机制角度看，抑郁可能通过激活下丘脑-垂体-肾上腺（Hypothalamus-Pituitary-Adrenal, HPA）轴功能紊乱，导致皮质醇水平上升，进而促进炎症细胞活化与细胞因子释放，加剧血管内皮损伤与动脉粥样硬化进程。同时，神经炎症本身也可能通过影响神经递质代谢（如血清素合成减少）和神经可塑性，进一步加剧抑郁症状，形成恶性循环。此外，中性粒细胞与淋巴细胞在缺血性脑损伤中的动态变化亦直接参与血脑屏障破坏与神经元凋亡过程。

尽管本研究依托具有全国代表性的大样本数据并采用多种统计方法验证结果的稳健性，仍存在几点局限：首先，NHANES参与者年龄范围广泛，而卒中多发于老年群体，可能存在选择偏倚；其次，抑郁评估依赖自评量表PHQ-9，未采用临床诊断金标准；最后，NLR为单次测量，未能反映其动态变化对结局的长期影响。

综上所述，该研究强调在心脑血管疾病防控中应同时关注炎症状态与心理健康，尤其对于伴有抑郁症状的个体，监测并干预其炎症水平或许有助于改善预后。未来仍需更多前瞻性研究验证上述发现，并深入挖掘其背后的分子与免疫机制。