初级听觉皮层早期检索活动支持后续消退学习：揭示情绪灵活性的关键机制

本研究针对情绪灵活性（即威胁关联更新）的皮层机制尚不明确的问题，通过化学遗传学抑制初级听觉皮层（A1）主要神经元，探究其在恐惧记忆早期与长期检索中对远程记忆巩固及消退学习的作用。研究发现，早期抑制虽不影响记忆检索，但显著延迟消退获得并损害消退记忆，而长期抑制无显著影响；男性表现为远程检索冻结行为增强，女性则呈现更高行为变异性。结果表明A1在整合威胁与安全关联中至关重要，为理解焦虑障碍（如创伤后应激障碍）的病理机制提供了新视角。

　　

在自然界中，识别并应对威胁是动物生存的基石。通过经典条件反射，中性刺激（如声音）能与威胁事件（如电击）形成关联，诱发条件反应，形成持久的情绪记忆。然而，当环境变化、威胁不再存在时，灵活地更新这些关联——即学会刺激不再预示危险——同样至关重要。这一过程称为消退（extinction），它并非抹去原有恐惧记忆，而是建立新的安全关联，与原有恐惧记忆竞争表达。这种竞争体现为自发恢复、重建及情境更新（renewal）等现象。当情绪灵活性受损，个体可能无法在安全环境中抑制恐惧反应，这正是焦虑障碍（如创伤后应激障碍，PTSD）的核心特征，但其皮层机制，尤其是涉及听觉处理的脑区如何参与，仍不明确。

听觉信息通过两条通路抵达情绪中枢杏仁核：直接通路经听觉丘脑，间接通路则涉及丘脑-皮层通路。早期研究认为，初级听觉皮层（A1）在听觉恐惧关联中非必需，因为A1损伤并不影响记忆形成或检索。但新近证据显示，A1在复杂声音辨别、学习相关活动变化（如频率感受野偏移、活动增强）中扮演角色，且与杏仁核存在双向连接，可能构成反馈环路调节情绪学习。更关键的是，记忆会随时间发生系统巩固（systems consolidation），即记忆痕迹从海马、杏仁核等皮下区域逐渐重组到皮层网络。对于远程记忆（如一个月后），皮层区域可能愈发重要，但A1在远程检索中的作用存在争议：一些研究认为次要听觉区更关键，另一些则提示A1参与分布式网络。此外，多数研究采用永久性损伤或广泛抑制方法，可能引发补偿机制，掩盖A1的真实功能。

基于消退涉及威胁与安全记忆痕迹的竞争，研究者假设，若这两种痕迹共同定位于A1，将有助于通过比较其强度来促进消退。而这一过程的前提是恐惧记忆在A1中成功巩固。因此，早期A1活动可能对后续消退学习尤为关键。为验证此，研究人员利用化学遗传学技术，在特定时间点抑制A1主要神经元，观察其对记忆检索及消退的影响。

研究主要采用化学遗传学抑制、行为学分析及组织学验证等方法。实验对象为C57BL/6J雄性与雌性小鼠，通过病毒转染使A1主要神经元表达抑制性DREADD受体（hM4D(Gi)），并通过腹腔注射CNO（clozapine-N-oxide）激活受体以实现细胞类型特异性抑制。行为范式包括听觉恐惧条件反射（白噪声条件刺激CS配对足底电击非条件刺激US）、早期（第1天）与长期（第15天）检索测试、远程（第30天）检索测试，以及后续的消退训练（40次CS呈现，连续3天）和消退/更新测试。通过视频分析系统量化冻结行为，并使用重复测量方差分析（ANOVA）等统计方法处理数据。实验结束后，通过组织学检查确认病毒表达位置及特异性。

3.1. 早期或晚期抑制A1均不影响恐惧记忆检索

抑制A1主要神经元在第1天或第15天均未导致恐惧记忆检索缺陷，各组小鼠在早期、长期及远程测试中冻结水平相似。尽管在晚期抑制组中，实验组小鼠在第15天测试时冻结水平较第1天有所增加，但组间比较无显著差异。这表明，A1并非简单听觉威胁关联检索所必需，补偿通路（如听觉丘脑或高阶听觉区）可能足以支持记忆表达。

4. 抑制A1主要神经元 during retrieval impairs subsequent extinction learning

早期抑制（第1天）显著延迟了消退获得，实验组小鼠在消退训练中冻结水平更高，消退速率更慢，且消退记忆受损，表现为消退测试中冻结增加（自发恢复增强）。相反，晚期抑制（第15天）仅呈现不显著趋势，对消退影响较小。性别分析显示，雄性实验组在远程检索中冻结水平更高，且与消退测试表现正相关；雌性则表现出更大的行为变异性，部分个体出现主动防御行为（如短暂跳跃），但未影响整体消退轨迹。

研究结论表明，A1活动在早期检索阶段对后续消退学习至关重要，而非直接参与恐惧记忆检索本身。早期抑制可能破坏了系统巩固过程，阻碍了恐惧记忆在A1中的适当整合，从而削弱其与安全记忆竞争的能力。这支持了“皮层整合威胁与安全关联是情绪灵活性基础”的观点。此外，抑制A1可能增强替代听觉通路的可塑性，导致威胁反应放大，尤其在雄性中表现为冻结增加。这些发现不仅澄清了A1在情绪学习中的角色，还为理解焦虑障碍（如PTSD）中消退缺陷的机制提供了新见解，提示早期皮层干预可能成为增强情绪灵活性的策略。

本研究由德克萨斯大学圣安东尼奥分校的Isabel A. Muzzio团队完成，发表于《Neurobiology of Learning and Memory》，深化了对听觉皮层在情绪更新中作用的认识，并为未来靶向皮层回路的治疗开发奠定了理论基础。