综述：化妆品配方中的生物活性肽：当前体外和离体证据回顾

本综述系统梳理了102种商业化化妆品活性肽的体外和离体实验证据，涵盖信号肽（如GHK、KTTKS）、抗氧化肽（如Ac-SDKP）和神经递质抑制肽（如Argireline）等九大功能类别。作者团队从作用机制、细胞模型（HDF、NHEK等）和实验方法学角度，深入分析了肽类在胶原合成、黑色素调控（TYR/MITF通路）、微生物平衡（AMP如LL-37）及皱纹改善（SNARE复合物抑制）等多维度的生物活性，为化妆品肽的功效评价提供了重要科学参考。

　　

化妆品肽的生物活性图谱

随着全球化妆品市场预计到2030年达到5570亿美元，生物活性肽作为关键活性成分日益受到关注。这类通常由2-10个氨基酸组成的短肽，凭借高特异性、低有效浓度和良好稳定性，在抗衰老、美白和皮肤屏障修复等领域展现出巨大潜力。

信号肽：胶原激活的先锋

45种信号肽中，源于细胞外基质（ECM）降解的matrikines尤为突出。例如：

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  弹性蛋白衍生的六肽-12（VGVAPG） 在20μg/ml浓度下，通过结合弹性蛋白结合蛋白（EBP），显著提升人真皮成纤维细胞（HDF）中原弹性蛋白mRNA表达（离体皮肤模型培养7天验证）

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  三肽-1（GHK） 在0.01-100nM浓度范围内，通过上调整合素α6/β1和增殖核抗原（p63），促进角质形成细胞增殖（3D皮肤模型实验）

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  棕榈酰五肽-4（pal-KTTKS） 在10-20ppm浓度下，使I型前胶原mRNA表达提升1.8倍，透明质酸合酶-1基因表达上调12.6倍

值得注意的是，肽的酰化修饰（如棕榈酰化）可增强皮肤渗透性，而铜络合形式（Cu-GHK）能同时调控基质金属蛋白酶（MMP）及其抑制剂（TIMP）的平衡表达。

色素调控：黑色素代谢的精密调节

14种美白肽通过多途径作用：

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  decapeptide-12（YRSRKYTSWY） 在100μM浓度下，对人酪氨酸酶抑制率达35%（IC₅₀ 40μM），且在高浓度下细胞毒性显著低于氢醌（100μM时氢醌完全毒化）

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  非肽-1（MPfRwFKPV） 作为α-MSH拮抗剂，在20μM浓度下下调小眼畸形相关转录因子（MITF）、酪氨酸酶相关蛋白（TYRP-1/2）表达

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  三肽-41（FWY） 与曲酸共价结合后，酪氨酸酶抑制活性提升90倍（IC₅₀ 0.24μM）

特殊的是，六肽-12（VGVAPG）反而通过激活神经嵴细胞中的弹性蛋白结合蛋白，促进黑色素生成（2×10^-7 M处理6天使DOPA阳性细胞增加），这揭示了肽功能的环境依赖性。

抗菌与免疫调节：微生态平衡守护者

宿主防御肽如人源cathelicidin LL-37和β-防御素2（hBD-2）具有双重功能：

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  LL-37 在10μg/ml浓度下对痤疮丙酸杆菌的最小抑菌浓度（MIC）为2.3μg/ml，同时调控IL-6、IL-8等炎症因子分泌

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  oligopeptide-10（FAKALKALLKALKAL） 对痤疮丙酸杆菌MIC低至2μg/ml，对金黄色葡萄球菌为4μg/ml

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  四肽-7（GQPR） 在10-85ppm浓度范围内，剂量依赖性地抑制UVB辐射诱导的IL-6释放

抗氧化防御：细胞应激抵抗机制

活性氧（ROS）中和与高级糖基化终末产物（AGEs）抑制是两大核心机制：

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  六肽-11（FVAPFP） 在2-5% (v/v) 浓度下，通过激活Nrf2-Keap1通路，增强自噬相关基因（becn1, sqstm1）表达

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  肌肽（AH） 有效抑制甲基乙二醛诱导的蛋白质糖基化（离体猪眼模型验证）

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  乙酰四肽-22（Ac-HLLR） 诱导热休克蛋白70（HSP70）表达，提升细胞对热/冷应激和UVB的抗性

神经肌肉调节：皱纹改善新路径

模拟SNAP-25蛋白的肽类通过干扰SNARE复合体形成抑制神经递质释放：

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  乙酰六肽-8（Argireline） 和乙酰八肽-3（SNAP-8） 通过分子对接证实与synaptotagmin-1（Syt1）结合（结合能-5.71 kcal/mol），抑制钙触发的囊泡融合

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  二肽二氨基丁酰苄胺二乙酸盐（Syn-Ake） 在离体大鼠神经肌肉标本中显著降低肌肉收缩强度

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  五肽-59（RRRFV） 源自海葵毒素，可80%抑制瞬时受体电位香草酸受体1（TRPV1）激活

酶活性调控：ECM稳态平衡

针对基质金属蛋白酶（MMP）和血管紧张素转换酶（ACE）的调控：

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  脂球素（Elaidyl-KFK） 对MMP-1/2/3/9的IC₅₀分别为8.9μM、1.2μM、0.24μM和1μM

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  二肽-2（VW） 显示强效ACE抑制活性（IC₅₀ 2.5μM）

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  三肽-29（GP-Hyp） 中度抑制二肽基肽酶IV（DPP-IV）（IC₅₀ 2.51mM）

脂代谢与载体功能

少数肽调控脂质合成与转运：

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  乙酰六肽-38（Ac-SVVVRT） 在0.1-0.5mg/ml浓度下，通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α），促进脂肪形成

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  六肽-8（EEMQRR） 在0.00005-0.025%浓度范围内，剂量依赖性地抑制SEB-1皮脂细胞脂质合成

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  经典载体肽如三肽-1（GHK）和三肽-3（AHK）通过组氨酸残基螯合铜/锰离子，促进金属依赖性酶（如赖氨酰氧化酶）功能

方法学挑战与标准化需求

当前研究存在显著的方法学差异：

1. 1.

   细胞模型选择：约70%研究使用人真皮成纤维细胞（HDF），但供体年龄（新生儿vs成人）显著影响响应，如SA1-III肽在成人成纤维细胞中失去胶原刺激活性

2. 2.

   浓度单位混乱：使用μM、ppm、ng/ml等多种单位，且有效浓度跨度达6个数量级（10^-13 M至1000μM）

3. 3.

   功效验证局限：mRNA表达变化（如qPCR结果）与实际蛋白合成常不一致，如棕榈酰五肽-4在基因层面显著上调胶原表达，但蛋白水平未见差异

未来展望

需建立标准化评价体系：

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  优先采用生理相关模型（如3D皮肤模型、成人源细胞）

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  明确区分修饰基团（如棕榈酰、铜络合）的单独贡献

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  结合透皮吸收数据和体内外相关性分析

  通过多组学方法深入解析肽类作用机制，将推动化妆品肽向精准化、个性化方向发展。