综述：NRF2在癌症中的免疫生物学：对免疫治疗和靶向治疗的启示

本综述系统阐述了转录因子NRF2（NFE2L2）在肿瘤免疫微环境中的核心作用。文章揭示了NRF2通过调控抗氧化反应、代谢重编程（如谷氨酰胺代谢）及免疫抑制（如STING通路抑制、MDSCs扩增）促进免疫逃逸和治疗抵抗的机制，并探讨了靶向NRF2通路（如KEAP1-NRF2相互作用、谷氨酰胺酶抑制剂）联合免疫治疗（抗PD-1）的临床前景。

　　

NRF2激活介导细胞应激反应

NRF2转录因子是细胞氧化还原稳态的关键调节因子。在无应激状态下，NRF2蛋白通过KEAP1-CUL3 E3泛素连接酶复合物维持低水平，其半衰期仅约15分钟。氧化或亲电应激修饰KEAP1的半胱氨酸残基，抑制NRF2降解，促使新合成的NRF2转入细胞核与sMAF蛋白异源二聚化，结合抗氧化反应元件（ARE），激活涉及抗氧化反应、药物解毒、细胞代谢和炎症调控的200多个靶基因表达。核心抗氧化基因包括调控谷胱甘肽（GSH）合成的GCLC/GCLM、GPX2和TXNRD1。

癌症中NRF2激活的标志性机制

NRF2在癌症中的组成型激活可通过基因组和非基因组机制实现。NRF2功能获得性突变（如DLGex/ETGE基序突变）、KEAP1/CUL3功能缺失突变及NRF2基因扩增常见于非小细胞肺癌（NSCLC）、食管癌等致癌物暴露相关肿瘤。此外，miRNA（如miR-28、miR-144）和癌基因信号通路（如BRAF、RAS-RAF-MAPK、Myc、p53）也可异常激活NRF2。NRF2高活性通过诱导Bcl-2/Bcl-xL抗凋亡蛋白表达、抑制铁死亡（通过SCL7A11、HMOX1、GPX4）及促进上皮-间质转化（EMT）增强肿瘤细胞生存和侵袭能力。

NRF2抑制免疫系统细胞毒性

NRF2缺陷（KO）小鼠模型证明NRF2在平衡免疫杀伤与组织损伤中起关键作用。NRF2缺失导致过度炎症反应，增加脓毒症、自身免疫病及心血管疾病易感性。其免疫抑制机制包括：抑制NF-κB信号通路、干扰STING通路激活（降低TBK1-IRF3-IFN反应）、直接抑制IL-6/IL-1β等促炎细胞因子转录、以及通过NQO1、HMOX1等靶基因促进M2型巨噬细胞分化和调节性T细胞（Treg）扩增。NRF2活性还驱动髓系来源抑制细胞（MDSCs）扩增，通过耗竭微环境精氨酸、产生抑制性细胞因子和ROS抑制T细胞和NK细胞功能。

NRF2导致基因毒性和靶向治疗抵抗

NRF2激活与化疗、放疗及靶向治疗抵抗密切相关。临床回顾性研究显示，KEAP1/NRF2/CUL3突变型NSCLC患者化疗后失败时间（TTF）和总生存期（OS）显著缩短，局部治疗后复发率升高。机制上，NRF2通过增强药物解毒代谢、促进谷胱甘肽合成及脂肪酸代谢重编程（如奥希替尼耐药持久细胞表型）支持肿瘤细胞在治疗压力下存活。

肿瘤内在NRF2信号促进免疫逃逸

NRF2活性肿瘤呈现“免疫冷”表型：MHC-I突变富集、免疫细胞浸润减少、NK细胞激活配体下调。单细胞测序和空间转录组学证实，KEAP1突变型肺癌中细胞毒性T细胞减少而肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）增加。NRF2^E79Q突变口腔癌模型显示辐射抵抗伴随PMN-MDSCs增多和M1向M2巨噬细胞转化。泛癌分析表明NRF2高活性与IFNγ反应基因下调、CD8⁺ T细胞缺失相关，但这一现象存在肿瘤类型差异性。

免疫微环境中的NRF2活性

微环境中的血红素通过激活巨噬细胞NRF2-HMOX1轴驱动免疫抑制性M2型TAMs分化，此类细胞定位于肿瘤侵袭前沿，抵抗IFNγ或抗CD40重编程，支持肿瘤生长和EMT。T细胞中NRF2激活同样有害：KEAP1缺失性CD8⁺ T细胞呈现PD-1⁺Tim-3⁺终末耗竭表型，而NRF2 KO的OT-1 T细胞和CAR-T细胞显示增强的肿瘤杀伤能力。NRF2通过前列腺素受体PTGIR调控T细胞耗竭命运。

NRF2对免疫治疗反应、TMB和PD-L1的影响

NRF2活性肿瘤对抗PD-1免疫治疗反应受损，与其低TMB、低PD-L1表达及免疫抑制微环境相关。KEAP1/NRF2突变与STK11、SMARCA4突变共存时进一步加重免疫治疗抵抗。REDOX^high肿瘤（富含KEAP1/NRF2突变）缺乏CD4⁺/CD8⁺ T细胞，富含M2巨噬细胞和成纤维细胞，临床免疫治疗客观缓解率显著低于REDOX^low肿瘤。

靶向NRF2的治疗策略

靶向NRF2的策略包括：利用代谢依赖性（如谷氨酰胺酶抑制剂CB-839、IACS-6274联合化疗/放疗）、靶向KEAP1-NRF2相互作用（如KEAP1变构激活剂VVD-065）、抑制下游酶类（如PPP抑制剂6-AN、xCT抑制剂磺胺吡啶）及直接抑制NRF2转录（如ML385、卤夫酮）。多项针对NRF2通路的临床试验（如NCT05954312、NCT05678348）正在进行中，旨在克服治疗抵抗并联合免疫检查点抑制剂提升疗效。