综述：GSPT1降解剂的研究进展、开发策略与挑战

本综述系统阐述了GSPT1（关键翻译终止因子）在肿瘤发生中的作用及其靶向降解策略。重点介绍了Cereblon E3连接酶调节剂（CELMoDs）通过分子胶机制诱导GSPT1降解的突破性进展，分析了多种降解剂的设计理念、活性研究及临床转化挑战，为靶向"不可成药"蛋白提供了新范式。

　　

GSPT1降解剂：研究进展、开发策略与挑战

引言

蛋白质降解是细胞通过特异性识别和清除异常或冗余蛋白质以维持蛋白质稳态（proteostasis）的基础机制。靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）作为一种利用这一过程的新型治疗策略，已成为创新药物研发的热点。主流的TPD策略依赖于泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-Proteasome System, UPS），主要包括蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）和分子胶（Molecular Glues, MGs）。此外，自噬-溶酶体途径也可用于降解膜相关或胞外蛋白质，例如溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）和自噬靶向嵌合体（AUTACs）。与传统蛋白抑制剂相比，TPD具有显著优势：它不仅表现出催化效率（单个降解剂分子可介导多轮靶蛋白降解以显著放大生物学效应），还能靶向传统"不可成药"蛋白质，从而大幅扩展可成药靶点范围。

Cereblon E3连接酶调节剂（Cereblon E3 Ligase Modulators, CELMoDs）是典型的分子胶降解剂。这类化合物通过结合E3连接酶底物受体Cereblon（CRBN），诱导其底物识别界面发生构象变化，从而特异性招募并泛素化含有G-loop结构域（以关键甘氨酸残基为特征）的蛋白质底物，如GSPT1、IKZF1/3、ZNF692和CK1α。CELMoDs的开发源于临床批准的免疫调节药物（Immunomodulatory Drugs, IMiDs），包括沙利度胺、来那度胺和泊马度胺。这些药物具有抗炎和免疫调节特性，目前用于治疗多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）、套细胞淋巴瘤、红斑狼疮和骨髓增生异常综合征。后续研究发现它们能诱导CRBN依赖性降解多种底物，从而引发多样的药理效应。如今，基于IMiDs的新一代CELMoDs已被开发出来，具有增强的降解效力和对特定靶点（如GSPT1、IKZF1/3等）的改进选择性。

GSPT1关联的癌症疾病

GSPT1（G1 to S phase transition 1 homolog），也称为真核释放因子3a（eukaryotic release factor 3a, eRF3a），属于真核翻译终止因子的GTP结合蛋白家族。其核心功能是与eRF1结合识别终止密码子并介导翻译终止，从而确保蛋白质合成的精确性和效率，这一过程对维持正常细胞功能至关重要。除了经典作用，GSPT1还广泛参与多种细胞信号通路的调控。值得注意的是，GSPT1在多种恶性肿瘤中显著过表达，如结肠癌、急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）、胃癌、肝细胞癌和乳腺癌。GSPT1的降解产生多种治疗效应，例如抑制癌蛋白（如MYC）的翻译和诱导癌细胞凋亡。这些发现表明GSPT1可能作为致癌驱动因子，因此是开发抗肿瘤药物的有效靶点。目前，多种GSPT1降解剂已被报道，数个候选药物（如CC-90009、MRT-2359、BTX-1188和FD-001）已进入临床试验。

GSPT1作为翻译终止和核糖体回收的核心调控因子，在细胞蛋白质合成效率中起关键作用。大量研究表明，GSPT1表达失调与多种恶性肿瘤的发病机制和进展密切相关。GSPT1的过表达促进癌细胞中增殖相关蛋白的合成，从而增强其增殖能力，最终加速癌症生长和进展。GSPT1高表达与AML干细胞自我更新能力增强相关，通过调控抗凋亡蛋白（如BCL-2和STAT3）的翻译来赋予对化疗诱导细胞死亡的耐药性。研究证明GSPT1过表达显著加速乳腺癌细胞增殖。高表达的GSPT1还调节转移相关蛋白的表达，使肺癌细胞能够突破基底膜并侵入周围组织或远处转移，这一过程显著增加治疗挑战和患者死亡风险。此外，GSPT1异常表达与雄激素受体（Androgen Receptor, AR）及其变体AR-V7密切相关，共同通过促进去势抵抗性前列腺癌（Castration-Resistant Prostate Cancer, CRPC）细胞增殖和存活来驱动肿瘤进展。值得注意的是，GSPT1表达失调在多种其他恶性肿瘤中也广泛存在。这些研究确立了GSPT1作为肿瘤学中极具前景的治疗靶点。

GSPT1靶向降解剂的研究进展

尽管GSPT1抑制剂的研究未有显著进展，但结构生物学和药物化学的最新进展使得合理设计多种GSPT1降解剂成为可能。研究人员通过系统优化关键结构部分，成功增强了这些降解剂的选择性和效力。目前的开发工作已产生两类主要的GSPT1靶向剂：经典CELMoDs和基于PROTAC的CELMoDs。值得注意的是，这些降解剂在临床前和临床研究中显示出对GSPT1的高效降解能力和抗肿瘤活性。

GSPT1降解剂的早期筛选开发策略

GSPT1降解剂的开发已成为靶向蛋白降解领域的一个突出焦点，数个候选药物处于临床试验中。不断增长的研发管线表明，未来很可能有更多GSPT1靶向分子被披露。因此，系统回顾现有的GSPT1降解剂早期开发策略可为未来研究工作提供宝贵见解。这些生物活性分子主要通过合理药物设计和表型筛选相结合的方法被发现。早期策略包括基于结构的优化、高通量筛选和化学蛋白质组学方法，以识别具有高效力和选择性的先导化合物。

GSPT1降解剂开发的挑战及潜在策略

上述集体研究计划已成功产生十几种GSPT1降解剂，在肿瘤学应用中表现出强大的靶点结合和 promising 治疗潜力。尽管非IMiDs衍生的新结构骨架仍面临某些困难，但通过合理药物设计辅以多样表型筛选方法，发现高活性GSPT1降解剂已从重大挑战转变为可实现的目标。然而，开发过程中仍存在诸多挑战，包括脱靶效应、药物耐药性、药代动力学优化和临床转化障碍。潜在策略包括进一步优化降解剂结构以提高选择性，开发联合治疗方案以克服耐药性，以及利用新型递送系统改善药代动力学特性。

结论与展望

GSPT1已成为蛋白质翻译的关键调控因子和多种癌症类型中肿瘤发生的关键贡献者，特别是通过其作为MYC表达的主要调控因子的既定作用——MYC是多种恶性肿瘤中经常失调的癌基因，已被证明难以直接靶向。CELMoDs可有效降解GSPT1的发现催化了广泛的研究工作，以开发治疗性GSPT1降解剂作为间接靶向MYC驱动癌症的策略。尽管面临挑战，GSPT1降解剂的持续开发和优化有望为癌症治疗提供新的突破。