Taf1c基因变异导致胚胎存活率降低：核糖体生物发生关键因子在颅面与神经发育中的功能研究

本综述系统探讨了TAF1C（TATA-box结合蛋白相关RNA聚合酶I亚基C）在核糖体生物发生中的作用及其与先天性畸形（如颅面异常和神经发育障碍）的关联。作者通过CRISPR-CAS9技术构建Taf1c突变小鼠模型（包括Taf1cR202Q、Taf1cS428A和Taf1c11bpdel），发现纯合突变导致胚胎期致死或存活率显著下降，但未观察到与患者表型完全匹配的颅面畸形。研究强调了TAF1C在器官发生中的必要性，为核糖体病（ribosomopathies）的机制研究提供了重要线索。

　　

Highlight

Potential pathogenic variants in TAF1C identified by exome sequencing

通过外显子组测序，我们鉴定出TAF1C中潜在的致病性变异。在一例先证者及其父母中，我们发现TAF1C存在复合杂合变异。由于无法确认这些变异与表型的因果关系，此处不详细描述患者信息。母系遗传了一个错义变异：Chr16(GRCh38):g.84,182,321C>T；NM_001243156.2:c.602G>A；NP_005670.3, p.Arg201Gln。该变异记录于dbSNP（rs150303547），在gnomAD v4对照组数据库中未发现纯合子（Chen et al., 2024）。

Discussion

讨论

我们报道了由一例综合征性先天性异常个体中发现的复合杂合变异所启发构建的小鼠Taf1c新等位基因系列。一个11碱基对缺失等位基因（Taf1c^11bpdel）导致小鼠在所有检测阶段完全致死——我们从未回收到一只Taf1c^{11bpdel/11bpdel}纯合胚胎。错义等位基因R202Q导致Taf1c^R202Q/R202Q胚胎在晚期胚胎阶段及之后的回收率降低，但这一表型不完全外显。

DNA Sequencing & Analysis

DNA测序与分析

DNA采集遵循IRB批准的方案，使用Qiagen DNeasy试剂盒及制造商协议（Qiagen, USA）进行纯化。文库构建、外显子捕获、测序、比对和变异检测由CCHMC遗传变异与基因发现核心设施（辛辛那提，俄亥俄州，美国）完成。简言之，打断的基因组DNA使用NimbleGen EZ Exome V2试剂盒（Madison, WI, USA）进行富集。外显子文库使用Illumina HiSeq 2000（San Diego, CA, USA）进行测序。

CRediT authorship contribution statement

作者贡献声明

Logan Willeke：审阅编辑、调查、形式分析。Jennifer L Watts：审阅编辑、初稿撰写、可视化、调查、形式分析。Rolf W Stottmann：审阅编辑、初稿撰写、可视化、监督、资源、项目管理、方法论、调查、资金获取、形式分析、概念化。

Uncited reference

未引用参考文献

The Treacher Collins Syndrome Collaborative Group, 1996.

Acknowledgements

致谢

本项目资金来自辛辛那提儿童研究基金会、全国儿童医院Abigail Wexner研究所及NIH（R01DE027091）。Regeneron遗传学中心及其合作者（统称“合作方”）对本文数据的分析或解释不承担任何责任。本文的任何观点、见解或结论均为作者个人意见，不代表合作方立场。本研究已...