综述：创新行业视角：评估欧盟通用药品立法修订中拟议的监管变化及其对创新和竞争力的影响

本综述由欧洲制药工业协会联合会（EFPIA）委托，对欧盟（EU）通用药品立法（GPL）修订提案进行了全面评估。研究基于访谈与研讨会，从稳健性、以患者为中心等七个维度分析，指出当前体系虽稳健但缺乏敏捷性与效率，并为政策制定者提供了（如监管沙盒等）具体改进建议，旨在提升EU法规框架的创新竞争力。

　　

引言

自1995年成立以来，欧洲药品管理局（EMA）一直集中协调整个欧洲药品的协作评估，与欧盟国家主管监管机构网络合作。数十年来，欧盟药品监管机构运作的环境经历了根本性的科学、技术、立法和社会变革，同时确保安全有效的药物能够惠及患者。欧盟药品监管框架也是全球较小国家的基准。然而，该系统的复杂性带来了工作量和恰当应对不断发展的医疗创新方面的挑战。许多利益相关者呼吁进行变革，以提高其效率并减少复杂性，为未来的科学技术做好准备。

通用药品立法（GPL）最初包括指令2001/83/EC和法规(EU) No 726/2004，目前正在修订中，并将其范围扩展到涵盖孤儿药品（法规(EC) 141/2000）和儿科药品（法规(EC) 1901/1902/2006）的欧盟法规，同时规范欧盟药品的授权、生产、分销和监测。它们构成了药品监管规则的基石，而完整的“欧盟医药法规体系”则通过其他关于临床试验、先进治疗药品、药物警戒和EMA申请费的立法扩展了规则。欧盟委员会（简称委员会）于2023年4月通过了其GPL修订提案。该修订概述了受社会影响的可及性、可获得性和可负担性目标，以及提供“一个对欧洲药品研究、开发和生产具有吸引力且创新友好环境”的目标。这是一个加强欧盟监管体系的独特机会，使其保持世界级水平并适应技术变革。

每一项重大的立法变更都需要进行影响评估，以评估其潜在的社会经济效应。虽然为GPL修订进行的影响评估可能满足了最低立法要求，但仍需进一步努力。例如，欧盟委员会主席乌尔苏拉·冯德莱恩在2023年国情咨文中呼吁由独立委员会对每一项新立法进行竞争力审查。目前尚未对GPL修订进行竞争力审查。与此同时，利益相关者（来自政府、患者组织、专业和科学协会以及行业贸易协会）已试图评估新立法可能对他们产生的影响。因此，通过代表在欧洲运营的创新产业的贸易协会欧洲制药工业协会联合会（EFPIA），创新行业委托进行了一项影响评估/竞争力审查，以支持基于证据的政策制定。该研究依赖于风险调整后的净现值模型来评估关键立法变更（监管批准、监管数据保护的调整、未满足医疗需求定义的引入以及上市供应条件）的潜在影响。

此外，从创新行业的角度来看，有必要进行一项增强的、以监管为重点的影响评估，本文即呈现此项评估。它基于创新行业先前发表的关于法规如何加速或阻碍药物创新的工作，包括帮助政策制定者和其他利益相关者评估立法变更对制药行业创新和竞争力影响的原则。我们的研究利用我们的框架，定量和定性地评估了委员会（以及议会，尽管在研究时仅有其草案立场可用）提出的GPL中的监管变更对欧盟的影响，以及如何进一步加强这些提案以确保欧盟监管系统的竞争力。

该研究采用了描述性方法，并在EFPIA和英国咨询公司Dolon的主持下进行，EFPIA监管战略委员会的40名来自EFPIA成员公司和协会的高级监管领导人（称为“行业同行”）深入参与。根据EFPIA定义的目标组成，只有具有全球监管战略/政策职责的高级领导人（最好是欧盟/全球监管事务或监管政策负责人）才能被接受为成员。此外，EFPIA的所有监管专家小组主席也是该委员会的成员，提供跨临床前研究、临床研究、生产和质量、环境健康与安全、药物警戒、儿科、综合证据生成与使用、数字健康和精准医学等各个领域的战略专业知识。

我们创建了一个影响评估框架，以捕捉监管体系在确保仅授权安全、有效和高质量药品的同时，影响患者可及性、药物创新和区域竞争力的程度。使用Heikkinen等人（2023年）发表的一套评估原则作为构建我们框架的起点。在这些评估原则的基础上，我们与行业同行进行了三次一对一的半结构化访谈（n=3，于2024年1月举行），并组织了一次40人研讨会（n=40，于2024年2月初举行），随后提供了书面评论的机会（n=5）。最终框架和分析结果在2024年5月的会议上得到了全体战略委员会（n=42）的认可（图1和在线补充信息1）。

评估框架包括七个领域：稳健性、以患者为中心、可预测性、速度、敏捷性、效率和创新者支持。每个领域都有一个5分制的评估量表，其中1分表示监管系统性能低，5分表示性能高。此外，每个领域都包含一组关键问题，以指导评估者/评估工作每个领域衡量的是什么。

委员会提出的影响药品研发和授权的立法提案，以及EFPIA作为其“创新监管之路”战略一部分提出的提案，由EFPIA于2023年4月编制完成。该列表补充了议会关于相同条款的草案提案（见在线补充信息2）。对提案的业务影响与预期可接受性（等级：高-中-低）进行了评估。通过访谈确定了需要进行深入影响评估的主题（n=9）。未选择某个主题进行评估不应被解释为对其创新重要性的判断，也不应被解释为评估框架适用性的判断。许多具体法规被确定为可能影响欧盟作为进行研发和提交营销授权申请（MAA）地区的吸引力的因素（在线补充信息2）。此外，本研究未包括激励/知识产权、短缺缓解条款或应对抗菌素耐药性的方面，所有这些在GPL中都发挥着重要作用，以确保具有竞争力的监管系统支持创新。

在本文中，我们阐述了委员会提出的以下四个可能影响欧洲创新的单独立法领域，提供了正面、中立和负面影响的示例：

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  引入监管沙盒；

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  允许设备/诊断专家与药品监管机构一起为药物-设备-诊断组合产品提供科学建议；

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  使用来自多个来源的证据（例如比较临床试验或真实世界数据RWD）来支持营销授权申请；以及

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  在考虑标签变更时，将营销授权持有人（MAH）纳入对全部证据的评估中。

评估与分析摘要

评估框架用于从创新行业的角度，利用行业同行的见解和文献中的关键指标，确定欧盟监管系统当前表现（按1-5分制）的基线；对四个选定的主题也进行了类似的评估。[30], [31], [32], [33]

欧盟监管系统的初始评分提案和四个选定主题的评分提案都是通过与行业同行相同的互动获得的，并在研讨会上进行了验证。对当前系统的评估显示，稳健性得分最高（5分），其次是可预测性（4分）和以患者为中心（4分）。敏捷性、效率和速度的得分较低（分别为2分、2分和3分）。创新者支持得分中等（3分）。总体而言，行业同行认为当前系统是稳健和可预测的，但在敏捷性、效率和速度方面存在不足，这影响了其支持创新的能力。

欧盟监管系统表现

创新行业同行对当前欧盟监管系统的基准测试结果显示，稳健性得分最高（5分）。该评分基于欧盟数十年来监管药品安全、有效和高质量，并始终保持积极的获益-风险平衡的经验（图2）。框架的可预测性得分为4分，表明批准过程的关键要素（例如时间线和证据要求）和结果对药品开发商来说是清晰的。同行们认识到EMA在患者参与方面的持续努力，将以患者中心性评为4分。然而，同行们认为，与全球其他主要监管机构相比，欧盟系统的速度较慢，得分为3分。敏捷性和效率的得分最低，均为2分，突显了系统在适应科学进步和优化资源利用方面的僵化。创新者支持被评为3分，表明在支持创新方面还有改进空间，例如通过更灵活的监管途径。

监管沙盒

委员会在新法规Art 2(10)中将监管沙盒描述如下：

……“监管沙盒”是指一个监管框架，在此框架内，可以在受控环境中根据特定计划和有限时间，在监管监督下开发、验证和测试创新或经过调整的监管解决方案，以促进可能属于本法规范围的创新产品的开发和授权。

评估显示，引入监管沙盒有可能显著提高系统的敏捷性（从2分提高到4分）、速度（从3分提高到4分）和创新支持（从3分提高到4分）。它被视为一个积极的变革，使开发人员能够在受控环境中测试创新方法，从而可能加快创新产品的开发和批准。预计这将使患者更快获得新技术，并增强欧盟作为创新中心的吸引力。

药物-设备-诊断组合产品的科学建议

该提案旨在允许设备/诊断专家与药品监管机构一起为组合产品提供科学建议。评估表明，虽然该提案旨在通过利用跨学科专业知识来改善支持，但其实施的复杂性可能会带来挑战。它可能对敏捷性和效率产生中性影响（两者均保持在2分），因为整合不同监管视角的过程可能很繁琐且耗时。需要明确的指导和协调程序以确保其有效性，否则可能无法充分解决组合产品监管评估的复杂性。

使用多种来源的证据

该提案支持在营销授权申请中使用来自比较临床试验或真实世界数据（RWD）等多种来源的证据。评估认为这是一个积极的进步，有可能提高系统的效率和以患者为中心（两者都可能从2分和4分提高到更高分）。通过接受更广泛的证据，监管决策可以更好地反映真实的医疗实践和患者需求。然而，缺乏使用此类证据的灵活性是一个担忧，可能会限制其影响。需要明确的框架和指南来确保不同证据来源的可信度和一致性，以充分发挥其潜力。

营销授权持有人参与标签变更

该提案涉及在考虑标签变更时，将营销授权持有人（MAH）纳入对全部证据的评估中。评估显示，将MAH排除在此过程之外是一个负面因素，可能会削弱创新者支持（从3分可能降至2分）和效率（保持在2分）。MAH拥有有关其产品的重要知识和数据，他们的参与可以带来更知情、更高效的标签变更决策。排除他们可能导致次优决策并延迟向医疗保健提供者和患者传达重要安全性和有效性信息。

讨论

创新行业认为当前欧盟药品立法框架稳健、可预测且相当以患者为中心。我们的分析结果支持CIRS收集的指标，表明行业同行认为当前框架缺乏速度、敏捷性和效率，这共同限制了患者可及性和全球竞争力。GPL的修订是一个独特的机会，可以在当前强大系统的基础上，解决其弱点，进一步增强其支持创新的能力。

评估的四个立法领域说明了修订可能产生的各种影响。监管沙盒被视为一个极具前景的举措，可以显著提高系统的敏捷性、速度和对创新者的支持。使用多种来源的证据是另一个积极的进步，有可能提高效率和以患者为中心。然而，为组合产品提供科学建议的复杂性和将MAH排除在标签变更评估之外是令人担忧的领域，可能会削弱系统的有效性。

政策制定者必须解决这些差距，以确保修订后的立法创造一个具有竞争力的法律框架。这包括为监管沙盒的实施提供明确的指导，为组合产品的评估制定协调的程序，为使用真实世界数据等多种证据建立灵活的框架，以及确保MAH参与标签变更决策过程。通过这样做，欧盟可以加强其监管体系，促进创新，并确保患者及时获得新的治疗方法。

作者贡献

Sini M. Eskola: [稿件撰写、方法、概念化]。Nick Sykes: [稿件审阅与编辑、方法、概念化]。Sabine Atzor: [稿件审阅与编辑、概念化]。Gloria Garcia-Palacios: [稿件审阅与编辑、概念化]。Janina Dzambazoska: [稿件审阅与编辑、概念化]。álmath Spooner: [稿件审阅与编辑、概念化]。Max Rex: [方法、概念化]。Becky Neil: [方法、概念化]。Magda Chlebus: [稿件审阅与编辑]。Marie L. De Bruin: [监督、稿件审阅与编辑、概念化]。Helga Gardarsdottir: [监督、稿件审阅与编辑]。Emilie Neez: [项目管理、稿件审阅与编辑]。

利益声明

Sini M. Eskola, Nick Sykes, Sabine Atzor, Gloria Garcia-Palacios, Janina Dzambazoska, álmath Spooner 和 Magda Chlebus 受雇于欧洲制药工业协会联合会（EFPIA）的企业制药成员或其股东，或是EFPIA的直接员工。Sini M. Eskola 是乌得勒支药品政策与监管中心的兼职博士候选人。Marie L. De Bruin 和 Helga Gardarsdottir 受雇于乌得勒支大学，进行与制药行业合作的研究。Emilie Neez 是 Dolon Ltd 的雇员，该公司是 EFPIA 的承包商。所有作者均声明没有其他竞争利益。