综述：揭示子宫肌层SP/Krüppel样因子作为分娩驱动因素：来自转录和内分泌调控网络的见解

本综述系统阐述了SP/KLF转录因子家族在人类分娩过程中的新型调控作用，通过分析（RNA-seq）、（ChIP-seq）等组学数据，揭示了KLF2、KLF6、KLF9等成员通过调控孕酮（P4）/雌激素（E2）信号网络、炎症通路和子宫肌层收缩相关基因（如CAPs、OXTR、GJA1），为异常分娩（早产/延迟分娩）的机制研究和治疗靶点开发提供了新视角。

　　

引言

分娩是由胎儿、胎盘和子宫共同调控的复杂生理过程。子宫肌层作为核心执行者，需从静止状态转化为高收缩状态，该转化过程受到孕酮（P₄）和雌激素（E₂）及其受体的精密调控。特异性蛋白/Krüppel样因子（SP/KLF）家族作为转录调控因子，在人类生理和病理过程中发挥关键作用，尤其是作为类固醇激素信号网络的组成部分。本文综述了多类SP/KLF蛋白在人类分娩中的新功能，并基于其表达差异、靶基因调控、激素信号干预及表达受激素调控等证据，提出其在分娩启动中的驱动作用。

已知的分娩相关子宫肌层转录调控因子

激活蛋白1（AP-1）、核因子κB（NFκB）、雌激素受体α（ESR1）以及孕酮受体（PGR）的A/B亚型（PGR-A、PGR-B）是子宫肌层转录调控的核心节点。孕酮通过PGR-B维持妊娠期子宫静止，而PGR-A/PGR-B比值升高导致孕酮抵抗，进而激活收缩相关蛋白（CAP）编码基因。此外，ESR1信号在妊娠不同阶段调控肌层生长、CAP基因表达及炎症激活。近期研究发现FOXO1/3、IRF1/5、HOX蛋白、MAFF、MYB、ELF3、C/EBPδ和CNOT1等因子也参与晚期妊娠及分娩的调控，但其协同作用机制尚不明确。

SP/KLF作为分娩启动的新型调控因子

SP/KLF家族成员

人类基因组包含9个SP基因（SP1–SP9）和17个KLF基因（KLF1-KLF17），其羧基端含锌指结构域，可结合基因启动子/增强子区的GC/GT富集序列。早期研究证实SP1调控子宫肌层连接蛋白43（GJA1）基因，且SP1、SP3、SP4参与多种肌层基因的转录调控。SP1还能影响子宫内膜中PGR-B的转录活性，提示其在肌层中可能具有类似功能。

分娩期子宫肌层中SP/KLF的表达

对RNA-seq数据库（GSE50599）的分析显示，分娩期子宫肌层中KLF2（2.2倍）、KLF10（1.7倍）、KLF16（1.6倍）转录本升高，而KLF7、KLF8、KLF11、KLF12、KLF15表达降低（0.31–0.66倍）。SP1–SP4表达无显著变化，SP5–SP9转录本极低或检测不到。单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据进一步揭示，子宫平滑肌细胞高表达KLF6、KLF10、KLF9，血管平滑肌细胞以KLF9、KLF6、KLF2为主，免疫细胞中KLF6表达显著，提示KLF家族在子宫不同细胞类型中具有功能特异性。

SP/KLF与分娩相关肌层基因表达

拓扑关联结构域（TAD）的变化与分娩期肌层基因调控相关，KLF4与“开放”TAD区域关联，可能参与炎症基因激活。KLF5与NFκB协同诱导IL-6、IL8等炎症因子分泌。KLF9缺失小鼠分娩延迟，伴随肌层PGR-A水平下降及CAP、OXTR、GJA1表达减少。在人类研究中，晚期妊娠（>41周）肌层KLF9、PGR及PGR-A/PGR-B比值降低，提示KLF9通过调节PGR亚型比例影响分娩时序。此外，KLF6在氧化应激条件下上调，可能通过调控活性氧（ROS）响应基因参与肌层收缩启动。

SP/KLF与类固醇激素信号

KLF9作为PGR-B的共调控因子，在子宫内膜中调控其转录活性。在肌层细胞中，KLF9敲低导致PGR-B和ESR1表达升高，PGR-A及炎症因子（CCL3、CXCL1、IL6等）表达降低，表明KLF9通过调节PGR-A/PGR-B比例影响孕酮敏感性。KLF9与PGR-B共定位于靶基因启动子区（如DKK1），协同调控干扰素、趋化因子和细胞因子通路。松弛素（RLN）信号也可能通过KLF9、KLF4、KLF13与PGR/ESR1信号交叉对话。

SP/KLF表达的激素调控

染色质免疫沉淀（ChIP-seq）分析显示，ESR1配体依赖性地结合KLF9启动子，GR结合KLF6、KLF9、KLF10、KLF15基因调控区，PGR结合KLF2、6、7、9–12、15基因。在肌层中，PGR、AP-1（FOS/JUN）共同结合KLF2、KLF6、KLF9、KLF10的启动子/增强子区域，且这些区域伴有组蛋白H3K27ac修饰，表明染色质开放和转录激活。非类固醇激素如TGF-β调控KLF10、KLF11表达，甲状腺激素诱导KLF9表达，可能间接影响分娩过程。

总结与展望

SP/KLF家族成员（尤其是KLF9、KLF6、KLF2）通过调控孕酮/雌激素信号、炎症反应和肌层收缩基因网络，成为分娩启动的关键驱动因子。其功能可能依赖于与PGR、ESR1、NFκB、AP-1的相互作用及转录后修饰。未来需深入解析KLF靶基因网络、蛋白互作（如TCF23、TBX2）及调控层级，为异常分娩（如早产、延迟分娩）提供新的治疗策略。尽管直接靶向KLF表达目前仍具挑战，对其生物学机制的深入理解将为临床干预提供理论基础。