综述：人工智能对生物标志物发现的影响

《Emerging Topics in Life Sciences》：The impact of artificial intelligence on biomarker discovery

本综述系统阐述了人工智能（AI）技术在生物标志物（Biomarker）发现领域的革命性影响。文章详细介绍了AI工具包（涵盖经典机器学习ML与深度学习DL算法）、多模态数据整合策略（如组学、电子健康记录EHRs、影像与传感器数据），并列举了跨疾病领域的创新应用案例（如癌症、神经退行性疾病）。同时，深入探讨了当前面临的临床转化挑战（如人群多样性缺乏、数据异构性、监管框架演进等），并对AI驱动精准医学的未来发展（如自动化虚拟实验室、可解释性AI、实时健康监测）提出了前瞻性展望。

　　

引言

人工智能（AI）被广泛定义为“使计算机能够模拟人类行为、复制或超越人类决策以独立或最小人工干预解决复杂任务的任何技术”。近年来，基于Transformer架构的大语言模型（LLMs）因其在自然语言和计算机视觉任务中的卓越泛化能力而引发广泛关注。AI技术正在医疗健康领域产生深远影响，包括蛋白质结构预测、个性化医疗应用以及医学专用基础模型的开发。随着大规模多组学和多模态医疗数据集及深度表型生物样本库的快速增长，AI算法已成为从大数据中发现新生物标志物（Biomarker）的核心工具。

生物标志物命名与分类

根据FDA-NIH BEST资源定义，生物标志物是指“可测量的、用于指示正常生物过程、致病过程或对暴露或干预（包括治疗干预）反应的特征”。其可分为七大类：易感性/风险生物标志物（指示个体患特定疾病的风险）；诊断生物标志物（检测疾病或疾病亚型的存在）；监测生物标志物（评估疾病状态）；预后生物标志物（提供临床事件发生的可能性）；预测生物标志物（识别更可能对治疗产生良好反应的个体）；药效学/反应生物标志物（显示治疗已引发反应）；以及安全性生物标志物（指示医疗产品毒性的可能性或存在）。此外，伴随诊断（Companion Diagnostics）作为医疗设备，对相应药物的安全有效使用至关重要。

AI驱动的生物标志物发现工具箱

用于生物标志物发现的数据类型

传统生物标志物通常表现为单一数据类型的单个数值（如HbA_1c或胆固醇）。AI算法在处理高维数据集时展现出巨大优势，这些数据类型包括：

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  组学数据：如基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学、糖组学、代谢组学或微生物组学。整合多种组学数据即为多组学（Multi-omics），尤其在单细胞多组学技术中备受关注。

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  电子健康记录（EHRs）和问卷数据：包含结构化数据（如实验室结果、人口统计和生活方式/环境数据）和非结构化数据（如临床笔记文本）。

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  影像数据：如放射学数据（CT扫描）、组织学图像（数字病理学）、心电图（ECG）、脑电图（EEG）、磁共振成像（MRI）或正电子发射断层扫描（PET）。

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  传感器数据：如来自可穿戴设备的数据。

  AI算法可用于单一数据类型内的批次校正、数据 harmonisation 和降维，也可整合同一模态的不同数据类型（如多组学方法），或组合不同数据模态（即多模态整合，如结合遗传学和影像数据发现新疾病亚型）。

多模态数据源

全球生物样本库现已存储大量多模态数据可用于生物标志物发现。这些包括疾病无关的前瞻性队列生物样本库（如UK Biobank、All of Us）、疾病聚焦的生物样本库和队列研究、商业研究数据集（如临床试验）以及真实世界数据（如来自EHRs、保险记录和消费者测试公司）。具有重复采样的纵向数据集为直接评估健康进展提供了机会。然而，数据大规模缺失（尤其在组学和EHR数据中）是一个挑战，插补和生成合成数据集的方法（如使用生成对抗网络GANs或Transformer模型）可能有益。数据访问可能是开放或受限制的，越来越多地在可信研究环境（TREs）中提供，这促进了数据维护和协调，但阻碍了跨数据集训练。联邦学习（Federated Learning）方法可在数据无法本地合并时考虑使用。选择适当的训练和测试数据集至关重要，需考虑生物标志物类型、结果变量定义、人群多样性（目前生物样本库数据仍偏重欧洲样本）、年龄和性别等基本特征以及社会经济因素的影响。

AI算法

用于生物标志物发现的AI方法主要分为两大类：经典机器学习（ML）和深度学习（DL）。

经典ML算法通常更具可解释性，需要精心设计的特征，基于结构化数据进行预测，适用于组学数据、传统血液/尿液生物标志物、结构化健康记录和问卷数据。常用算法包括：

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  回归模型：如弹性网络回归（Elastic Net），能有效处理高维和冗余数据（如表观遗传DNA甲基化数据），优势在于高效和可解释，但难以捕捉复杂非线性模式。

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  随机森林（RF）：属于集成学习，使用多个决策树并行处理，能捕捉非线性模式，处理高维数据且不易过拟合。

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  梯度提升树模型（如XGBoost）：另一种集成方法，树按顺序训练，每个树从先前树的错误中学习，能有效捕捉特征交互作用，可用作多模态解决方案的元学习器（Meta-learner）。模型可解释性可通过基于树的特征重要性算法（如SHAP）实现。

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  生存分析模型：如Cox比例风险回归模型，预测事件发生时间（如发病或死亡时间），适用于从组学数据构建风险/易感性或预后生物标志物。

深度学习（DL）算法使用大型人工神经网络架构来建模和解释复杂、大规模、非结构化和嘈杂的数据。常用算法包括：

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  卷积神经网络（CNNs）：处理多维数据结构（如2D图像、3D体积医学影像），自动识别空间特征层次，广泛用于从影像数据训练生物标志物（如从海马MRI数据早期预测阿尔茨海默病AD）。缺点主要是捕捉数据局部依赖性、计算昂贵、难以解释且需要大量标记训练数据。

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  循环神经网络（RNNs）：用于处理序列数据（如纵向EHR或传感器数据），保留输入记忆以捕捉时间依赖性。但记忆跨度有限，难以有效利用序列中的长期依赖信息。

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  Transformer模型：使用自注意力机制捕捉数据间的远距离依赖关系。如GPT（生成式预训练Transformer）和BERT等大语言模型（LLMs）属于此类，近年日益流行。Transformer架构已用于训练转录组和表观基因组模型，预测生物学年龄并识别年龄相关疾病的潜在药物靶点。在数字病理学领域，基于Transformer的基础模型（Foundation Models）通过自监督学习从大量病理图像中创建，已成为最先进生物标志物检测算法的基础。Transformer还可处理非结构化文本数据构建知识基础（如处理PubMed、PMC和Wikipedia数据以辅助罕见病诊断和治疗）。Transformer的局限性包括对大型数据集和计算资源的高需求，以及伦理和隐私挑战。

  其他常用于整合多组学数据的AI算法包括联合降维方法、生成对抗网络（GANs）、图神经网络（GNNs）或图Transformer网络。

AI驱动的生物标志物发现实例

AI在生物标志物研究中的应用文献浩如烟海。创新的应用实例遍布不同数据模态、治疗领域和AI工具。

总体趋势显示，单组学和多组学生物标志物（如ProteinScores、EpiSign、InflammAge、Nightingale血浆代谢组学生物标志物、Duet evoC、GMWI2或MILTON）似乎更常利用经典ML算法（如LASSO、弹性网络回归或基于树的模型）。而涉及影像或多模态生物标志物时，DL方法因其处理数据复杂性的能力而更合适。例如，Brainomix使用DL算法分析缺血性卒中患者的CT扫描（能检测临床专家可能遗漏的细微变化）。DL也广泛用于基于组织的数字病理学生物标志物用于癌症，这些生物标志物可能是现有标志物（如微卫星不稳定性MSI）的替代品，或者更令人感兴趣的是，成为传统病理测试无法实现的新型成像生物标志物。

大量已发表的研究生成易感性/风险和诊断生物标志物，在预防医学和早期疾病检测中具有应用价值，这在肿瘤学等领域尤为重要。神经病学和心脏病学生物标志物是使用AI工具的另一个热点领域，因为它们可以帮助临床医生更好地了解疾病风险、进展并改进治疗决策和剂量选择。健康和健康监测生物标志物也正成为焦点，例如通过微生物组数据监测肠道健康，以及使用表观遗传数据量化衰老及其标志。通过AI从纵向数据（如可穿戴设备如智能手表）中获取洞察力，连续监测和实时跟踪也日益受到关注，这展示了医疗保健从被动反应向主动预防的转变。

AI驱动的生物标志物发现也正在改变药物发现过程。包括改进新靶点识别和设计基于生物标志物的患者招募策略用于临床试验，这可以提高试验成功率并实现精准医学的承诺。具体而言，最近的AI模型有助于更好地识别误诊和/或未确诊病例，从而增强病例对照队列，提高检测强遗传信号（先前在基线关联研究中未检测到）的统计效能。这些信号不仅可以阐明疾病领域的新基因靶点，还可以帮助在现有候选池中进行筛选。其他利用多组学数据进行新靶点识别的AI框架也有报道。

遗憾的是，人群偏见仍然普遍存在，大多数生物标志物在欧洲人群中进行训练，缺乏不同种族群体的数据。尽管如此，越来越关注生物标志物的普适性和外部验证，在更多样化的队列中进行验证。

从生物标志物发现到临床应用的挑战

AI显著推动了生物标志物发现的进展；然而，将这些生物标志物转化为临床应用仍面临重大挑战。高层计算表明，所有文献中发表的生物标志物只有约1%到2%最终被医疗保健提供者和患者临床采用。此外，开发和将典型的体外诊断（例如需要FDA审查的诊断）推向市场估计需要2000万至1亿美元和3-7年，通常还需要很长时间才能被广泛纳入临床指南。

需要考虑和解决许多挑战，才能使AI在生物标志物发现中的成果对现实世界产生影响。更广泛影响诊断学的挑战包括繁琐且昂贵的临床试验（及样本获取）、满足新的监管要求或解锁报销途径。

重要的是，某些挑战尤其影响那些可能使用AI发现的生物标志物。例如，获取来自不同人群的真实世界数据（RWD）和真实世界证据（RWE）（超越生物样本库数据，如来自医院的数据）对于避免模型训练期间的偏见至关重要，但这些数据仍然严重孤立，缺乏 harmonisation 和互操作性。为了解决这个问题，正在开发不同的全球联邦真实世界数据平台，可以在保护患者隐私和确保符合伦理使用的同时，提供大量多样化、标准化的数据访问。此外，开源通用数据模型，如OMOP（观察性医疗结果合作伙伴关系），正在为数据标准化铺平道路。

此外，多组学技术通常昂贵，因此在生物标志物发现过程中需要权衡特定使用场景和疾病的准确性与成本，以便最终提出可行的卫生经济学模型。基础设施也可能成为瓶颈。训练大型DL模型的计算成本（特别是在需要访问GPU时）非常显著，这正在扩大学术界和工业界之间的研究差距，很少有学术界从头开始训练模型。此外，当不同的组学层组合在一个生物标志物中时，诊断基础设施变得至关重要。这可能需要协调复杂的供应链，包括不同的实验室、检测方法和生物信息学流程，以便能够大规模提供最终的诊断方法。

尽管存在这些挑战，值得注意的是，带有AI的生物标志物数量随着时间的推移正在增加。专注于AI/ML支持的医疗器械，已有约950个例子通过了FDA审查，展示了AI驱动的生物标志物光明的未来。

AI驱动的生物标志物发现的未来

AI已成为生物标志物发现的基石，导致了AI驱动的生物标志物的发展。在未来几年，我们预计AI也将通过实现新形式的科学协作和自动化来加速科学发现。一个充满希望的概念是“虚拟实验室”（Virtual Lab）。这是一个由多个AI智能体（由LLMs驱动）组成的系统，每个智能体扮演虚拟科学家的角色（例如首席研究员、免疫学家、计算生物学家或机器学习专家），并以协调的方式共同解决复杂的生物医学问题。因此，不难想象在不久的将来，多模态生物标志物发现将高度由AI智能体自动化。它们可以帮助查找给定治疗领域文献中可用的最佳生物标志物，提出生物标志物假设（例如特定应用的最佳数据类型），生成代码以比现有方法更快地训练和测试生物标志物模型，或者通过整合给定患者所有可用的生物学数据和模型来指导医生做出更好的诊断。这将需要不同领域专家（如生物学家、计算生物学家、AI/ML工程师和医生）之间加强合作。

临床医生已经习惯了多模态诊断的概念（例如，他们在审查医学病史背景下的MRI结果时）。随着AI技术更广泛地用于辅助和自动化这一过程，确保AI驱动的生物标志物可解释和可说明至关重要，以便它们在临床实践中被采纳。通过新的可穿戴和传感器技术实现连续生物标志物监测的进步将带来在家实时健康监测，为量化和疾病增添另一个维度。重要的是，这些技术需要民主化并让所有人群都能使用，以便缩小健康公平差距和健康不平等。AI真正有潜力将生物标志物发现从硬件层（开发新的“湿实验室”检测方法）转移到软件层（从现有数据和检测方法中获得新见解），从而加速创新周期和通往精准医学的道路。