ARON-3研究揭示177Lu-PSMA对比卡巴他赛在去势抵抗性前列腺癌中的真实世界疗效与安全性优势

本研究针对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，比较了177Lu-PSMA放射配体疗法与卡巴他赛化疗的真实世界疗效与安全性。研究显示，177Lu-PSMA在PSA50/90应答率、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面显著优于卡巴他赛，且安全性相当，为mCRPC治疗顺序提供了重要依据。

　　

前列腺癌是男性中第二大常见恶性肿瘤，也是导致癌症相关死亡的主要原因之一。在疾病进展过程中，约10-20%的患者会发展为转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC），这一阶段的治疗选择有限且预后较差。近年来，尽管雄激素受体通路抑制剂（androgen receptor pathway inhibitors, ARPI）、紫杉烷类化疗（如多西他赛、卡巴他赛）、镭-223（Radium-223）以及PARP抑制剂等药物陆续获批，但mCRPC的治疗仍面临巨大挑战。

在此背景下，放射配体治疗（radioligand therapy, RLT）尤其是靶向前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen, PSMA）的¹⁷⁷Lu-PSMA-617（Lutetium-177-vipivotide tetraxetan）逐渐成为一种创新疗法。PSMA是一种跨膜蛋白，在正常前列腺组织中低表达，而在前列腺癌细胞中过度表达（高达100-1000倍），尤其在高级别Gleason评分和转移性病灶中更为显著。这使得PSMA成为理想的治疗靶点。¹⁷⁷Lu-PSMA通过结合PSMA并内化进入细胞，释放β射线直接杀伤肿瘤细胞，实现“诊疗一体化”（theranostics）。

尽管III期临床试验（如VISION和TheraP试验）已证实¹⁷⁷Lu-PSMA相比标准治疗能显著改善生存结局，但真实世界中的疗效和安全性数据仍较为缺乏。此外，¹⁷⁷Lu-PSMA与常用化疗药物卡巴他赛在真实世界中的直接对比研究尚未充分开展。为了解决这一问题，研究人员发起了ARON-3（NCT06200558）国际多中心回顾性研究，旨在比较¹⁷⁷Lu-PSMA与卡巴他赛在mCRPC患者中的真实世界疗效和安全性。该研究结果近期发表于《European Journal of Cancer》，为临床实践提供了重要参考。

本研究采用了多中心回顾性队列设计，从全球16个国家的42家机构收集了568例mCRPC患者的临床数据。这些患者在2021年11月至2025年1月期间接受过¹⁷⁷Lu-PSMA（PSMA-I&T或PSMA-617）或卡巴他赛治疗，且此前均接受过多西他赛及至少一种ARPI治疗。主要评估指标包括总生存期（overall survival, OS）、治疗失败时间（time to treatment failure, TTF）、PSA50（PSA下降≥50%）和PSA90（PSA下降≥90%）应答率，以及≥3级不良事件（adverse events, AEs）的发生率。统计分析采用Kaplan-Meier法、Cox比例风险模型和Fisher精确检验。

3.1. Patient Population

研究共纳入568例患者，其中285例（50.1%）接受¹⁷⁷Lu-PSMA治疗，283例（49.9%）接受卡巴他赛治疗。两组患者在年龄、ECOG评分（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status）、Gleason评分、转移部位和既往治疗方面基本均衡。中位随访时间为18.9个月，48%的患者在分析时已死亡。

3.1.1. PSA kinetics

¹⁷⁷Lu-PSMA组任何PSA应答率为78%，显著高于卡巴他赛组的64%（p=0.042）。PSA50和PSA90应答率在¹⁷⁷Lu-PSMA组分别为65%和41%，而卡巴他赛组仅为40%和19%（p=0.001）。

3.1.2. OS-stratified analyses

¹⁷⁷Lu-PSMA组的中位OS为20.2个月（95%CI 18.2–23.3），显著优于卡巴他赛组的14.8个月（95%CI 12.8–17.9）（p=0.002）。亚组分析显示，年龄＜70岁和≥70岁患者、ECOG 0-1分患者、仅淋巴结转移或骨转移患者均从¹⁷⁷Lu-PSMA治疗中获益。多变量Cox回归分析证实，¹⁷⁷Lu-PSMA治疗是OS的独立预测因子（HR 1.91, p=0.01）。

3.1.3. TTF-stratified analyses

¹⁷⁷Lu-PSMA组的中位TTF为9.2个月（95%CI 7.4–37.0），显著长于卡巴他赛组的5.1个月（95%CI 4.0–6.2）（p<0.001）。亚组分析结果与OS一致，尤其在年轻患者和ECOG评分较好的患者中差异更为明显。

3.1.4. Cancer-control outcomes stratified by number of previous ARPI-treatments

无论患者此前接受过1种还是2种ARPI治疗，¹⁷⁷Lu-PSMA组在OS和TTF方面均显著优于卡巴他赛组。例如，在仅接受过1种ARPI的患者中，¹⁷⁷Lu-PSMA组的中位OS为23.3个月，而卡巴他赛组为15.9个月（p=0.01）。

3.1.5. Safety outcomes

两组≥3级不良事件（AEs）发生率相近（¹⁷⁷Lu-PSMA组37% vs. 卡巴他赛组43%, p=0.471），但AE类型有所不同。¹⁷⁷Lu-PSMA组更常见疲劳（16% vs. 12%）和口干，而卡巴他赛组更常见中性粒细胞减少（10% vs. 3%）和腹泻。

本研究通过大规模真实世界数据证实，在经多西他赛和ARPI治疗后的mCRPC患者中，¹⁷⁷Lu-PSMA在PSA应答率、OS和TTF方面均显著优于卡巴他赛，且安全性相当。这些结果与既往III期临床试验（如VISION和TheraP试验）一致，进一步验证了¹⁷⁷Lu-PSMA的疗效和安全性。

值得注意的是，¹⁷⁷Lu-PSMA在老年患者（≥70岁）和体能状态较差（ECOG≥2）的患者中仍显示出显著生存获益，这表明该疗法可能特别适合不适合强化化疗的脆弱人群。此外，亚组分析显示，无论转移部位（淋巴结或骨转移）或既往ARPI治疗线数，¹⁷⁷Lu-PSMA均优于卡巴他赛。

然而，本研究也存在一些局限性。首先，回顾性设计可能导致选择偏倚，例如¹⁷⁷Lu-PSMA组患者需PSMA-PET阳性，而卡巴他赛组可能包含更多PSMA阴性患者（预后较差）。其次，缺乏统一的影像评估标准和剂量调整记录可能影响结果准确性。此外，部分亚组样本量较小（如ECOG≥2患者），可能影响统计效力。

综上所述，ARON-3研究为¹⁷⁷Lu-PSMA在mCRPC治疗中的优势提供了强有力的真实世界证据，支持其在临床实践中作为卡巴他赛的优先选择。未来需进一步开展前瞻性研究，优化治疗顺序和患者选择策略，以最大化患者获益。