综述：解锁射血分数保留型心力衰竭中的代谢灵活性：从基础机制到临床创新的桥梁

本综述系统探讨了射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）中代谢灵活性的核心作用，指出其能量代谢紊乱（如脂肪酸氧化受损、糖酵解-氧化磷酸化解偶联及酮体、支链氨基酸利用障碍）是疾病进展的关键驱动因素。文章深入分析了代谢灵活性在HFpEF分期、表型分型及预后评估中的应用价值，并总结了当前改善心肌代谢的干预策略（如SGLT2抑制剂、运动训练、NAD+补充疗法等），为开发靶向代谢的治疗方案提供了重要理论依据。

　　

心肌代谢灵活性在心脏能量稳态中的核心作用

健康心脏具有高度代谢灵活性，能够根据能量底物可用性、激素信号和生理需求动态切换脂肪酸（FAs）、葡萄糖、乳酸、酮体（KBs）和氨基酸等燃料的利用方式。这种灵活性依赖于营养底物的感知、摄取、运输、储存和利用，以及代谢途径关键蛋白的合成、降解或活性调节。代谢灵活性可通过呼吸商（RQ）变化、同位素示踪技术、正电子发射断层扫描（PET）和代谢组学等方法进行评估。

心肌代谢灵活性在心脏代谢疾病中的改变

肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病（T2DM）等心脏代谢疾病导致慢性低度炎症和异位脂肪堆积，引起代谢 inflexibility，表现为碳水化合物和脂肪氧化切换能力下降，这与线粒体功能障碍密切相关。胰岛素抵抗患者骨骼肌中PGC1α和线粒体外膜融合蛋白mitofusin-2表达减少，影响线粒体动力学和质量控制。

HFpEF心肌中的代谢灵活性改变

HFpEF心肌表现出显著的代谢不灵活性：脂肪酸代谢中，尽管肥胖和胰岛素抵抗通常增加FA氧化，但HFpEF患者存在不完全β-氧化和中长链酰基肉碱（MLACs）积累，导致脂毒性和线粒体功能受损。碳水化合物代谢中，糖酵解与葡萄糖氧化解偶联，质子与乳酸积累，降低心脏效率并激活心肌重塑通路。酮体代谢方面，内源性酮体利用可能受限，但外源性酮体补充可改善心脏功能和舒张功能。支链氨基酸（BCAAs）氧化受损导致BCAAs积累，通过mTOR通路促进胰岛素抵抗和心脏肥大。

心肌代谢灵活性在HFpEF分期和表型分型中的应用

HFpEF分期可基于代谢特征：A期表现为糖酵解-TCA循环解偶联、游离脂肪酸增加和短链脂肪酸缺乏；B期出现线粒体功能障碍和不完全FA氧化；C期关注晚期线粒体衰竭标志物（如酮体、琥珀酸、磷脂等）。代谢组学分析可识别不同HFpEF表型，如肺动脉高压亚组表现为FA氧化抑制和氨基酸代谢缺陷，而另一亚组代谢接近正常。代谢特征有助于HFpEF的亚组分类和个性化治疗策略制定。

心肌能量代谢物在HFpEF中的诊断和预后价值

代谢物面板如acetate、2-hydroxybutyrate、momordin酰基肉碱和磷脂酰胆碱（C40:4）可区分HFpEF与射血分数降低的心力衰竭（HFrEF），曲线下面积（AUC）达0.981。丁酰肉碱、N-甲酰甲硫氨酸和三甲基赖氨酸等代谢物与左心室舒张功能相关，具有诊断和预后评估价值。BCAAs和酮体相关代谢物水平变化与HFpEF患者结局改善相关。

改善HFpEF心肌代谢灵活性的策略

运动训练（ET）可通过增加线粒体酶活性和氧化磷酸化复合物表达改善代谢灵活性，高强度间歇训练效果尤为显著。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2is）通过激活AMPK/SIRT1/PGC-1α通路，减少葡萄糖代谢，增强FA代谢和酮生成，改善心肌代谢灵活性。GLP-1受体激动剂如semaglutide通过调节底物利用和心肌能量代谢改善心脏功能。曲美他嗪通过抑制FA氧化、增强葡萄糖氧化改善心肌能量效率。AdipoRon作为脂联素受体激动剂，增强FA代谢和胰岛素敏感性。NAD⁺补充疗法通过恢复NAD⁺/NADH比值和SIRT3活性，改善线粒体功能、氧化应激和炎症，逆转HFpEF代谢异常。

心肌代谢灵活性失调是HFpEF的核心病理机制，涉及多种代谢途径的异常和相互作用。通过靶向代谢调节策略，可能为HFpEF治疗开辟新的途径，改善患者心脏功能和生活质量。