综述：Periostin-integrin signaling in hepatocellular carcinoma: from biological function to clinical application（Periostin-整合素信号在肝细胞癌中的作用：从生物学功能到临床应用）

本综述系统阐述了细胞外基质蛋白Periostin（POSTN）与整合素（Integrin）信号轴在肝细胞癌（HCC）发生发展中的关键作用。文章深入探讨了POSTN-Integrin信号在肿瘤增殖、转移、免疫逃逸、血管生成及干细胞特性维持等方面的分子机制（涉及TGF-β、MAPK/ERK、AKT/mTOR等通路），并展望其作为诊断标志物和治疗靶点的临床转化潜力。

　　

1 引言

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其发生与慢性肝炎、肝纤维化等密切相关。尽管诊断和治疗手段不断进步，HCC患者的术后复发和转移仍是临床面临的重大挑战。近年来，肿瘤微环境（TME）在HCC进展中的作用备受关注，其中细胞外基质（ECM）蛋白Periostin（POSTN）通过结合整合素受体激活下游信号，成为调控HCC恶性行为的关键分子。

2 POSTN与整合素的分子特性

POSTN是一种90 kDa的分泌性ECM蛋白，属于fasciclin家族，其结构包括N端信号肽、EMI结构域、四个FAS重复结构域和C端可变剪接区。POSTN通过EMI结构域与胶原和纤维连接蛋白相互作用，通过FAS结构域结合整合素、BMP-1等分子。整合素是由α和β亚基组成的异二聚体受体，其中α_vβ₃、α_vβ₅等被证实是POSTN的主要受体。

3 POSTN与整合素在HCC中的表达

POSTN在HCC肿瘤组织中显著高表达，且与患者不良预后相关。其表达受TGF-β、IL-6等炎症因子调控，主要来源于癌症相关成纤维细胞（CAFs）和活化的肝星状细胞（HSCs）。整合素亚基ITGAV和ITGB5在HCC中同样高表达，并与预后不良相关。

4 HSCs与POSTN⁺ CAFs

肝星状细胞（HSCs）是HCC中CAFs的主要来源，其中POSTN⁺ CAFs亚群具有促癌特性，通过分泌炎症因子（如CXCL9/10/11）和ECM重塑蛋白（如MMP11/14）促进肿瘤进展。POSTN⁺ CAFs的活化受TGF-β/SMAD、NF-κB和FAK/STAT3等多条信号通路调控。

5 POSTN-整合素信号在HCC进展中的生物学功能

5.1 肿瘤细胞增殖

POSTN通过自分泌或旁分泌方式结合整合素α_vβ₃，激活TGF-β1正反馈环路和ERK信号通路，促进HCC细胞增殖。

5.2 血管生成

POSTN通过上调VEGF表达和激活TGF-β/SMAD信号促进血管内皮细胞活化，增强肿瘤血管生成。

5.3 转移

POSTN通过FAK/AKT信号促进上皮-间质转化（EMT），并通过CCL2-CCR2轴招募内皮祖细胞（EPCs），形成转移前微环境。

5.4 免疫逃逸

POSTN⁺ CAFs通过IL-6/STAT3信号促进SPP1⁺ M2型巨噬细胞极化，并通过ECM屏障抑制T细胞浸润，导致免疫抑制。

5.5 癌症干细胞特性

POSTN通过AP-2α/CD133和β-catenin/TCF4/Nanog信号通路增强HCC细胞的干性，促进化疗抵抗。

6 POSTN-整合素调控HCC进展的分子机制

POSTN-整合素信号与多条通路交叉对话：

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  TGF-β/SMAD通路形成正反馈环，促进POSTN表达和TGF-β活化；

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  MAPK/ERK通路通过FAK激活Cyclin D1和PCNA，驱动细胞增殖；

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  AKT/mTOR通路通过磷酸化GSK-3β和β-catenin核转位增强干细胞特性；

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  其他通路如FAK/STAT3和ILK/NF-κB也参与调控ECM重塑和炎症反应。

7 POSTN-整合素信号的临床应用潜力

7.1 诊断与预后标志物

组织或血清中POSTN高表达与HCC肿瘤大小、血管侵犯和TNM分期显著相关，可作为独立预后指标。

7.2 靶向治疗策略

针对POSTN-整合素轴的治疗策略包括：抑制POSTN表达（如Calcitriol）、阻断POSTN-整合素结合（如cilengitide）、联合免疫治疗（如抗PD-1抗体）等。

7.3 个性化医疗

基于POSTN表达水平的患者分层有望指导靶向治疗和免疫联合方案的选择。

8 结论与展望

POSTN-整合素信号轴在HCC增殖、转移、免疫调节和血管生成中发挥核心作用，靶向该通路具有重要的临床转化价值。未来需进一步阐明POSTN异构体功能、克服ECM药物递送屏障，并通过联合靶向策略克服耐药性。