MOG抗体阳性与阴性视神经炎患者脑功能拓扑结构的静态与动态异常：一项基于图论的静息态功能磁共振成像研究

本研究发现，MOG抗体阳性（MOG-ON）与血清阴性（seronegative-ON）视神经炎患者在静态和动态脑功能网络中均存在显著拓扑结构异常，尤其在视觉网络（VN）区域差异明显。研究通过图论分析静息态功能磁共振成像（RS-fMRI）数据，揭示了MOG-ON患者具有更高的路径长度（Lp）和更低的σ值，且动态网络属性变异更大。结合静态与动态指标的诊断模型（AUC=0.873）表现出优异鉴别能力，为临床早期鉴别诊断提供了新的神经影像学生物标志物。

　　

引言

视神经炎（ON）是一种常见的炎性脱髓鞘性视神经疾病，好发于青年人，典型表现为急性视力下降、眼球运动疼痛和视野缺损。ON既可独立发生，也可作为多发性硬化（MS）、视神经脊髓炎（NMO）等中枢神经系统脱髓鞘疾病的首发表现。近年来，髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体在ON诊断与管理中的价值日益受到重视。MOG抗体已被证实与ON、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）等脱髓鞘疾病相关，并成为鉴别非典型ON与其他表型的潜在标志物。由于MOG抗体阳性ON（MOG-ON）与血清阴性ON（seronegative-ON）在免疫病理机制上存在差异，其治疗与随访策略亦需区别对待，以实现良好预后。因此，早期准确鉴别MOG-ON与seronegative-ON对优化临床管理至关重要。

临床上，颅脑MRI在ON患者中无疑具有重要价值。既往研究报道了视神经病变长度、受累范围及扩散特征在鉴别MS相关ON、NMO相关ON与MOG-ON中的作用。由于颅内视觉皮层或网络是视网膜和视神经传递视觉信息的最终处理部位，显著视觉 impairment 可能导致视觉网络（VN）紊乱。因此，研究脑功能网络的变化可能揭示不同表型ON神经机制的共性与差异。

结构上，ON与MOG抗体相关疾病（MOGAD）中已报道视觉通路的结构改变。探究这些结构改变引起的潜在功能变化将有助于深化机制理解。静息态功能磁共振成像（RS-fMRI）作为一种无需任务的范式，可通过血氧水平依赖（BOLD）对比探测自发脑功能，进而表征大脑功能网络。图论分析为刻画静态或动态脑功能连接组的拓扑属性提供了强大框架，可在全局与局部水平评估节点（脑区）与边（节点间连接）的属性。迄今，基于静态或动态功能网络的图论研究已揭示了与视觉损伤相关疾病中的拓扑属性改变，然而针对MOG-ON的静态与动态脑功能网络研究仍属空白。

本研究旨在基于RS-fMRI与图论方法，探究MOG-ON与seronegative-ON患者静态与动态功能连接组的潜在变化，并进一步评估其在鉴别诊断中的价值，从而从病理生理视角深化对不同ON表型神经机制的理解。

材料与方法

研究对象

本研究经医院机构审查委员会批准。所有患者在常规眼眶MRI基础上加做RS-fMRI前，均被告知研究方法、目的及潜在风险，并签署书面知情同意。2021年6月至2024年2月期间，共纳入53例就诊于我院的ON患者，且均有血清MOG抗体检测结果。其中，23例为MOG-ON，30例为seronegative-ON。所有患者诊断均由神经眼科医师确认。ON诊断及详细纳入标准包括：（1）急性、新发视力下降，伴或不伴一月内眼球运动疼痛，和/或单侧或双侧视野缺损；（2）相对传入性瞳孔缺陷（若损伤不对称）或视觉诱发电位异常；（3）无压迫、感染、中毒、缺血或遗传性病因证据。排除标准包括：（1）既往ON发作史、颅脑或脊髓脱髓鞘病变；（2）未筛查MOG与AQP4抗体；（3）病理性高度近视伴严重屈光不正、或有眼部疾病（如糖尿病视网膜病变、青光眼）或神经退行性疾病（如帕金森病、阿尔茨海默病）病史。健康对照（HC）组为26名年龄、性别、教育程度与ON组匹配的健康志愿者，无神经或眼科疾病。

MRI协议

RS-fMRI数据采用3.0T MR系统（Magnetom Prisma; Siemens Healthcare）搭配64通道头颈线圈采集。高分辨率结构T1加权像（T1WI）参数：重复时间（TR）/回波时间（TE）=2200/2.48 ms，翻转角（FA）=8°，视野（FOV）=230×230 mm，矩阵=256×256，层厚1 mm，无间隔，176层，扫描时间5分38秒。功能像参数：TR/TE=2000/30 ms，FA=90°，FOV=220×220 mm，矩阵=64×64，层厚4 mm，35层，200个静息态 volume，扫描时间6分48秒。检查中，所有受试者闭眼，避免刻意运动，不思考特定内容，保持清醒。

数据预处理

RS-fMRI数据采用静息态fMRI数据分析工具包plus V1.28（RESTplus V1.28）在MATLAB R2022b平台上基于SPM12进行预处理。剔除功能像前10个时间点后，对剩余190个volume进行层时间校正与头动校正。无受试者头动超过2.0 mm平移或2.0°旋转。个体结构T1WI配准至平均RS-fMRI数据， resulting 对齐的T1WI通过DARTEL工具箱分割以提高RS-fMRI数据空间标准化精度，数据空间标准化至蒙特利尔神经研究所（MNI）空间（重采样体素大小3×3×3 mm³）。随后进行线性去趋势与 nuisance 协变量回归，以去除6个头动参数、白质信号与脑脊液（CSF）信号影响。采用 temporal 带通滤波（0.01–0.08 Hz）以减少低频与高频生理噪声。

静态网络构建与分析

静态网络采用GRETNA工具箱构建。图论网络分析基于两个基本元素：节点（脑区）与边（脑区间功能连接）。节点定义：采用AAL图谱将大脑划分为90个区域。边定义：计算每对脑区平均时间序列的Pearson相关系数，仅考虑正连接。此过程为每个受试者生成90×90对称相关矩阵，随后对所有个体相关矩阵进行Fisher z变换。图论属性计算稀疏度阈值设为6%至38%，间隔1%。最后，计算该宽稀疏度范围内的曲线下面积（AUC）以排除单一稀疏阈值偏差。

在全局与局部水平检验网络拓扑属性。全局属性包括全局效率（E_g）、局部效率（E_loc）、聚类系数（C_p）、特征路径长度（L_p）、标准化聚类系数（γ）、标准化特征路径长度（λ）与小世界性（σ）。节点属性包括节点效率（N_e）、度中心性（D_c）、介数中心性（B_c）、节点聚类系数（NC_p）、节点局部效率（NL_e）与节点最短路径长度（NL_p）。

动态网络构建与分析

动态网络采用DynamicBC工具箱通过滑动窗口方法构建。窗口大小与重叠分别为30 TR与0.97，RS-fMRI数据时间序列被划分为161个窗口。基于与静态网络相同的稀疏度范围，计算每个时间窗口内全局与节点拓扑属性的AUC。随后计算每个受试者161个窗口间AUC的方差，以反映动态功能网络随时间变异性。

眼科检查

最佳矫正视力（BCVA）采用国际标准视力表在5米距离检查。谱域光学相干断层扫描（SD-OCT）用于测量视盘周围视网膜神经纤维层（pRNFL）（RNFL 3.45扫描模式）与计算黄斑中心6 mm直径区域内神经节细胞-内丛状层（mGCIPL）。OCT检查在症状出现4周内进行。统计分析所用BCVA与OCT结果均为ON患眼测量值。

统计分析

人口学与临床数据采用卡方检验（χ²）与方差分析（ANOVA）在SPSS 22.0中分析。网络指标采用GRETNA与BrainNet Viewer软件分析与可视化结果。采用单因素协方差分析（ANCOVA）比较三组间网络拓扑属性，以年龄、性别、教育水平与BCVA作为协变量。比较静态与动态功能网络中各网络属性AUC及161个窗口间AUC方差，采用错误发现率（FDR）校正进行多重比较校正（p<0.05）。事后t检验用于识别两组间统计学显著差异。为定位ON患者特定脑区间改变的功能连接，采用基于网络的统计（NBS）方法进行边分析。主要聚类定义阈值（p<0.001）用于定义连接组件间超阈值边集。随后采用非参数置换方法（5000次置换）计算每个组件显著性，以年龄、性别、教育水平与BCVA作为协变量。校正后p值设为0.05。此外，计算与HCs有差异的指标与BCVA、OCT测量值及病程的Pearson或Spearman等级相关系数。基于上述步骤获得的统计学显著指标，进行受试者工作特征（ROC）曲线分析，以评估静态与动态网络变化及其组合在鉴别MOG-ON与seronegative-ON中的诊断性能。

结果

患者人口学特征

共招募53例ON患者，其中23例MOG-ON，30例seronegative-ON，来自我院神经眼科。健康志愿者在年龄、性别、教育程度上与ON患者匹配。三组间年龄、性别、教育程度无显著差异，MOG-ON与seronegative-ON患者间病程、BCVA、pRNFL与mGCIPL亦无显著差异（所有p>0.05）。MOG-ON患者更倾向双侧发病（30.4% vs. 10.0%, p=0.062）。

静态网络拓扑分析

全局指标方面，与HCs相比，MOG-ON与seronegative-ON患者均呈现σ值显著降低，仅MOG-ON患者呈现L_p值增加（所有p<0.05）。与seronegative-ON患者相比，MOG-ON患者呈现L_p显著增加与σ值降低。E_g、E_loc、C_p、γ或λ在三组间无显著差异。

与HCs相比，MOG-ON与seronegative-ON患者在若干脑区呈现N_e、D_c、B_c与NC_p值改变，这些改变主要位于视觉网络（VN）及部分额顶叶与颞叶（所有p<0.05；FDR校正）。具体变化为：距状裂及周围皮层（CAL）、楔叶（CUN）、舌回（LING）、梭状回（FFG）与颞中回（MTG）的N_e、D_c与B_c值增加；额上回眶部（ORBsup）、额上回内侧眶部（ORBsupmed）、前扣带及旁扣带皮层（ACG）、海马（HIP）、CAL、LING、枕上回（SOG）、FFG与中央后回（PoCG）的N_e、D_c、B_c与NC_p值降低。值得注意的是，与seronegative-ON患者相比，MOG-ON患者在HIP、SOG与FFG呈现N_e值显著降低，在CUN与FFG呈现D_c与B_c值增加。

动态网络拓扑分析

与HCs相比，MOG-ON与seronegative-ON患者在161个时间窗口间具有更大的E_g、E_loc、L_p与σ方差（E_gvar、E_locvar、L_pvar、σ_var）（所有p<0.05）；此外，与seronegative-ON患者相比，MOG-ON患者具有更大的E_locvar、L_pvar、γ_var与σ_var。C_p与λ方差（C_pvar、λ_var）在三组间无显著差异。

与HCs相比，MOG-ON与seronegative-ON患者在海马旁回（PHG）、CUN、枕中回（MOG）、FFG、枕下回（IOG）、中央旁小叶（PCL）与颞下回（ITG）呈现N_e、B_c、NC_p与NL_e方差（N_evar、B_cvar、NC_pvar、NL_evar）显著增加（所有p<0.05；FDR校正）；此外，与seronegative-ON患者相比，MOG-ON患者在PHG、CUN与MOG具有更大的N_evar、B_cvar与NL_e_var值。

改变的功能网络连接

NBS分析揭示，与HC组相比，MOG-ON组存在一个显著增强的子网络（24个节点与28条边）（p<0.05；阈值T=3.273）。所包含节点（脑区）与边（功能连接）主要位于VN与颞叶之间，小部分位于额叶与颞叶之间。遗憾的是，MOG-ON与seronegative-ON患者间或seronegative-ON与HCs间未识别出显著差异。

相关性分析

患者组中功能拓扑组织指标与BCVA、OCT测量值或病程无显著相关性。

ROC曲线分析

基于异常功能拓扑组织指标，进行ROC曲线分析以评估模型在鉴别MOG-ON与seronegative-ON中的性能。静态功能网络诊断模型（模型1）通过组合全局与节点属性构建，动态功能网络模型（模型2）基于全局与节点属性方差组合构建。整合模型（模型3）结合模型1与模型2方法。模型1、2与3的AUC分别为0.838、0.797与0.873。

讨论

能够有效鉴别MOG-ON与seronegative-ON的影像技术研究稀缺，但这一区分对临床实践至关重要。既往采用常规MRI的研究描述了不同ON亚型视神经病变的某些特征，但未探究视觉损伤背后的神经网络变化。我们假设MOG-ON与seronegative-ON患者的脑功能网络连接组可能存在差异，此类差异不仅有助于区分两种疾病，还能阐明视觉网络损伤的潜在机制。本研究采用RS-fMRI与图论分析，探究了视觉损伤导致的静态与动态功能网络变化。在MOG-ON与seronegative-ON中发现了拓扑指标及其方差的改变，这些改变或能区分两种疾病。尽管MOG-ON患者与seronegative-ON患者未呈现不同的功能连接（边），但MOG-ON患者较HCs呈现更多增强连接。本研究结果可能有助于理解ON神经机制的潜在变化。

本研究中，与HCs相比，MOG-ON与seronegative-ON患者均呈现σ显著降低，而L_p增加仅见于MOG-ON患者。人脑功能网络被定义为一个具有各种拓扑特征的复杂互联系统，包括小世界网络。小世界网络以高效率和低成本的 highly connected nodes 为特征，意味着高C_p与低L_p，可能代表功能整合与分离的平衡。ON患者最显著的症状是干扰日常工作与学习的严重视力下降。视神经损伤导致视觉信息传递与后续处理紊乱，进而对全脑网络信息传递效率产生负面影响。根据结果，ON患者σ降低 precisely 反映了小世界属性减弱。此外， regarding 动态全局属性，ON患者较HCs呈现更大方差。这也指示了ON患者脑功能网络的紊乱与脆弱性。而且，静态与动态参数变化并不相同；例如，E_g与E_loc在静态网络未显示显著差异，但其方差在动态网络中存在差异。因此，我们认为动态属性可能提供额外有价值信息，且静态与动态属性组合对反映信息传递效率变化更为敏感。

然而， given 急性视力下降与视觉系统已知可塑性，上述与HCs比较的变化均在预期内。有趣的是，与seronegative-ON患者相比，MOG-ON患者在静态与动态全局属性上呈现增加趋势，且σ降低，这可能有助于鉴别诊断。在ON首次发作、抗体状态未知时，区分这两种疾病尤为重要。据既往报道，MOGAD相关急性ON更可能表现为双侧性与纵向广泛性视神经受累。本研究中，MOG-ON患者更倾向双侧发病（30.4% vs. 10.0%），尽管无统计学差异。在MOG-ON中，我们认为RS-fMRI显示的更脆弱小世界属性与互联区域更弱信息传递效率，与常规MRI显示的更大范围、更长节段视神经病变在逻辑上一致。这表明功能网络拓扑指标可能有助于区分MOG-ON与seronegative-ON。 Regarding 潜在病理生理机制，MOG抗体引起的病理改变可能直接导致神经元信息传递与交流异常，影响广泛部位， compared to 血清阴性状态。此外，MOG抗体也可能通过抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）与细胞毒性（ADCC），以及补体介导的细胞毒性与抗原呈递，加剧视神经损伤，这可能与MOG-ON中双侧视神经受累相关。这进而加剧了MOG-ON的异常。然而，重要的是，脑功能网络变化是否比常规MRI更敏感、出现更早仍属未知，可能需要进一步纵向研究。

除全局属性外，在VN、颞叶与前额叶皮层（PFC）也发现了局部属性的显著变化。在患者组（MOG-ON或seronegative-ON），与初级与次级视觉皮层相关的CAL、CUN、LING、FFG与MTG区域呈现N_e、D_c与B_c值增加。在枕叶，CAL被认为是初级视觉皮层；CUN与LING也对基本与高级视觉处理、视觉记忆与色觉至关重要。此外，颞叶中的FFG与MTG被认为是VN腹侧视觉通路的一部分，包含面部感知与阅读等高级视觉过程。VN是处理与整合通过视神经传递视觉信息的中心。为阅读与识别物体，位于初级或次级VN的脑区可加强相互交流与视觉信息传递效率，形成视觉功能代偿机制。我们将这些区域局部属性增加归因于此机制。值得注意的是，部分VN相关区域，CAL（B_c降低）、LING（NC_p降低）、SOG与FFG（N_e降低）也呈现局部属性降低，这与上述推测矛盾。这一发现可能与视觉损伤严重程度与代偿机制强度，以及局部属性响应敏感性差异相关。位于VN腹侧通路、与记忆相关的HIP也呈现节点属性（N_e）降低，这可能归因于视觉损伤导致的记忆效率受损。除节点属性降低区域外，我们发现，与VN腹侧通路相反，顶叶与PFC（ORBsup、ORBsupmed、ACG、PoCG）的节点属性（N_e、D_c、B_c与NC_p）普遍降低，这些区域位于背侧视觉通路及其相关区域。VN腹侧通路参与图形视觉与物体形状感知，而背侧通路与空间位置及相关运动信息处理相关。我们推测，疾病过程中物体空间位置视觉信息的高级处理效率可能受损，且代偿机制尚未发展。此外，PFC与认知和情感过程相关。受损视觉功能可能间接负面影响这些功能，包括情绪状态、执行功能与决策。

Regarding 动态分析，患者组部分节点属性方差在PHG、CUN、MOG、FFG、IOG、PCL与ITG较HCs增加。这些区域也与VN相关，包括其腹侧与背侧通路。这一发现也可能指示节点功能的脆弱性，且比较动态分析与静态方法可能提供额外信息（PHG、IOG与ITG方差增加）。此外，与全局指标可用于鉴别诊断相同，MOG-ON中的局部指标，即降低的N_e（HIP、SOG与FFG）、增加的D_c（CUN）、增加的B_c（FFG）与增加的N_evar、B_cvar、NL_e_var（PHG、CUN、MOG），可与seronegative-ON比较。更剧烈的信息传递效率变化，可能由于MOG-ON患者更严重的视神经损伤，可能有助于从神经机制角度区分MOG-ON与seronegative-ON。

在边分析中，与HCs相比，MOG-ON患者识别出一个增强的子网络（24个节点与28条边），主要位于枕叶、额叶与颞叶。节点通常与VN功能相关，分布在VN及其腹侧与背侧通路。在一些视神经相关病理中也报道了VN与其他脑区间增强的功能连接，我们推测这些与初级或次级VN相关节点间增加的相互交流可能作为视力与视野下降的代偿机制。遗憾的是，功能连接无法用于鉴别，因为MOG-ON与seronegative-ON患者间连接无差异。

相关性分析显示功能拓扑组织指标与临床症状严重程度或OCT测量值无对应关系。可能由于脑功能代偿机制的存在，功能指标变化可能不如眼科检查波动大，而是一种相对稳定的变化。

全局与局部水平的静态与动态指标可作为MOG-ON与seronegative-ON患者脑网络变化的生物标志物。当比较模型鉴别MOG-ON与seronegative-ON的诊断能力时，ROC曲线分析提示静态与动态模型均具有可接受的AUC。静态与动态网络组合的判别能力最强，反映组合模型比单一模型更具临床价值。因此，基于RS-fMRI的静态与动态脑网络拓扑分析对ON患者鉴别尤其有用，特别是在首次发作、血清抗体状态无法快速获取时。

本研究存在若干局限性。首先，单中心有限患者数量可能使研究结果存在偏差。仍需更大队列亚组，包括新亚组如NMO相关ON，以降低偏倚风险。其次，尽管本研究纳入无颅脑或脊髓脱髓鞘病变的首次发作患者，seronegative-ON组部分患者可能进展为MS，这可能对结果产生未知影响。因此，我们正继续随访这些患者，期待进一步纵向研究。第三，本研究为横断面观察性研究。因此，无法评估视神经病变与脑功能变化的发生顺序，尽管我们在MOG-ON患者中的发现（呈现更严重信息效率异常）似乎与更广泛的视神经病变一致。此外， discern 临床症状与功能网络变化间因果关系的能