在两个中国家族中，MICU1基因的复合杂合突变导致了伴有锥体外系症状的肌病

《Frontiers in Neurology》：Compound heterozygous mutations in MICU1 cause myopathy with extrapyramidal signs in two Chinese pedigrees

中国人群MICU1基因复合杂合突变导致肌无力伴锥体外系症状（MPXPS）的表型异质性及基因型-表型关联研究，通过WES和Sanger测序发现两家族各携带c.156G>A、c.235G>T及EXON4-8缺失、c.1372C>T两种突变，患者呈现从早期肌酶谱异常到运动功能障碍及认知障碍的年龄相关性进展，提示MICU1失功能程度与表型严重性正相关。

　　本研究聚焦于一种罕见的遗传性疾病——与*MICU1*基因相关的肌病伴锥体外系症状（MPXPS）。尽管MPXPS在全球范围内已有相关病例报道，但在中国人群中，其基因突变类型与临床表现之间的关联仍缺乏系统性的描述。本文通过分析两组不同家族中四名儿童的临床资料和基因检测结果，揭示了*MICU1*基因复合杂合突变在中国MPXPS患者中的分布特征，并探讨了其与临床表型之间的关系。

*MICU1*基因编码的蛋白是线粒体钙离子摄取过程中的关键调控因子，其功能主要体现在维持细胞内钙离子平衡，特别是在线粒体中。钙离子在细胞信号传导、能量代谢和细胞凋亡等过程中发挥着重要作用，因此*MICU1*基因的突变可能对多种生理功能产生影响。MPXPS作为一种常染色体隐性遗传病，通常表现为儿童早期出现的近端肌无力、运动功能障碍和认知发育迟缓，部分患者还会出现逐渐恶化的锥体外系症状，如运动障碍、不自主运动等，甚至可能发展为残疾。这种疾病的临床表现具有一定的异质性，不同个体之间可能表现出不同的症状组合和严重程度。

在本研究中，两组不同家族的四名儿童均表现出肌肉酶升高和肝功能异常。其中，Family 1中的两名兄妹分别携带了*MICU1*基因的两个复合杂合突变：c.156G>A和c.235G>T。这两处突变均被判定为致病性或可能致病性，且根据ACMG临床实践指南，其分类依据包括变异的临床意义、家族史、基因功能影响等因素。值得注意的是，虽然年长的哥哥在6岁时已经出现了注意力缺陷多动障碍（ADHD）和学习困难，而年幼的弟弟目前尚未表现出明显症状，但他的肌肉酶水平仍然升高，提示可能存在潜在的疾病进展。这种年龄相关的表型差异为理解MPXPS的发病机制提供了重要线索，也表明即使在无明显临床表现的个体中，也应保持警惕，定期进行医学监测。

Family 2中的两名姐妹则携带了另一种复合杂合突变：EXON4-8缺失和c.1372C>T。其中，EXON4-8缺失被归类为可能致病性，而c.1372C>T则因位于最后一个外显子，其可能对蛋白质结构造成的影响较为复杂，因此被列为不确定致病性。尽管两名姐妹的临床表现有所不同，但她们均表现出轻微的生化异常，例如肌肉酶升高和转氨酶异常。年长的姐姐在2岁时即被发现有扁平足，3岁时出现胸骨后疼痛和注意力不集中，但尚未出现明显的肌无力或运动障碍。而年幼的妹妹则完全无症状，且各项生化指标均在正常范围内。这种差异提示，不同突变位点可能对疾病表型产生不同的影响，甚至在同一家族中，突变的组合也可能导致不同的临床表现。

通过对文献的回顾，研究者发现*MICU1*基因的双等位基因突变与MPXPS的发病存在明确的关联。然而，不同研究中报告的突变位点和对应的临床表现并不完全一致，这可能与基因突变的类型、突变位置的保守性以及环境因素的影响有关。例如，c.156G>A和c.235G>T突变分别导致蛋白质的第50位和第79位氨基酸提前终止，形成无功能的截断蛋白。这种类型的突变通常会导致严重的功能缺失，进而引发一系列病理生理变化。相比之下，c.1372C>T突变虽然同样属于无义突变，但由于其位于基因的末端，可能对蛋白质的整体功能影响较小，因此被归类为不确定致病性。

研究还发现，这四名儿童的临床表现与以往报道的MPXPS病例存在一定的相似性，但也表现出独特的特征。例如，Family 1中的哥哥在早期即表现出运动功能障碍，而弟弟虽然无明显症状，但肌肉酶水平持续升高，这提示疾病可能在潜伏期就开始影响肌肉组织。Family 2中的姐姐虽然有轻微的生化异常，但尚未出现典型的肌病症状，这可能与其突变类型有关。此外，尽管所有患者均接受了包括左旋肉碱、谷胱甘肽和复合甘草酸片在内的治疗，但肌肉酶和转氨酶水平并未明显改善，仍然处于异常状态。这一发现表明，目前针对MPXPS的治疗手段可能在改善生化指标方面效果有限，需要进一步探索新的治疗策略。

在讨论部分，研究者进一步分析了*MICU1*基因突变的潜在机制。由于*MICU1*蛋白在调控线粒体钙离子摄取中起着关键作用，其突变可能导致线粒体功能障碍，进而影响肌肉细胞的能量代谢和细胞凋亡过程。这种功能障碍可能表现为肌肉细胞的异常代谢活动，导致肌肉酶的持续升高，以及肝功能的异常。此外，一些患者可能在疾病早期就表现出神经系统症状，如注意力不集中、活动过度等，这可能与线粒体钙离子摄取异常导致的神经元功能紊乱有关。

值得注意的是，Family 2中携带c.1372C>T突变的儿童表现出不同的表型。这一突变位于基因的最后一个外显子，理论上可能影响蛋白质的末端结构，但其对整体功能的影响尚不明确。研究者推测，该突变可能对蛋白质的稳定性或功能产生不同程度的影响，从而导致不同的临床表现。例如，年长的姐姐虽然没有明显的肌无力或运动障碍，但出现了扁平足和胸骨后疼痛，这可能与突变引起的局部组织异常有关。而年幼的妹妹则完全没有症状，这可能意味着该突变对她的身体影响较小，或者她的疾病尚未进展到明显阶段。

此外，研究还强调了早期诊断和临床监测的重要性。由于MPXPS的临床表现具有一定的隐匿性和多样性，早期识别和干预对于改善预后至关重要。在本研究中，四名儿童均在早期被发现有肌肉酶升高和肝功能异常，但并未立即表现出典型的肌病症状。这提示医生在面对类似生化异常的患者时，应考虑MPXPS的可能性，尤其是在有家族史或相关遗传病背景的情况下。同时，由于目前尚无特效治疗方法，对这些患者的长期随访和定期评估是必要的，以便及时发现疾病的进展并采取相应的干预措施。

在遗传学层面，研究者还发现，不同家族中*MICU1*基因的突变类型和位置存在差异，这进一步支持了MPXPS的临床表型与基因突变之间的复杂关系。例如，Family 1中的突变主要集中在基因的前半部分，而Family 2中的突变则涉及外显子的缺失和末端突变。这种差异可能影响蛋白质的功能，从而导致不同的疾病表现。因此，在未来的遗传研究中，有必要对不同地区的*MICU1*基因突变进行更广泛的筛查，以明确其在不同人群中的分布特征和临床意义。

在进化保守性分析中，研究者发现，c.156G>A和c.235G>T突变在不同物种中表现出较高的保守性，而c.1372C>T突变的保守性较低。这提示前两种突变可能对*MICU1*蛋白的功能具有更直接的影响，而第三种突变的影响可能较为间接或局部。因此，在评估突变的致病性时，需要结合其在不同物种中的保守性、突变位置以及对蛋白质结构的影响进行综合判断。

从临床实践的角度来看，本研究的发现具有重要的指导意义。首先，MPXPS的诊断应更加注重早期筛查和基因检测。由于该疾病的临床表现具有一定的隐匿性，许多患者可能在早期未被及时识别，导致病情进展。因此，对于有肌肉酶升高和肝功能异常的儿童，尤其是在有家族病史的情况下，应考虑进行*MICU1*基因的检测，以明确诊断。其次，针对MPXPS的治疗仍需进一步研究。目前的治疗手段主要针对症状进行管理，如使用左旋肉碱、谷胱甘肽等药物，但这些药物对改善生化指标的效果有限，因此需要探索更有效的治疗方法。此外，由于该疾病的发病机制尚不完全清楚，进一步的基础研究对于理解其病理生理过程和开发新的治疗策略至关重要。

本研究的局限性在于样本量较小，仅包括两组不同家族的四名儿童。因此，其结论可能无法完全代表所有MPXPS患者的临床表现。此外，由于*MICU1*基因的突变类型多样，不同突变可能对疾病进展和表型产生不同的影响，因此需要更大规模的研究来验证这些发现。未来的研究可以进一步探讨不同突变位点对疾病严重程度和进展速度的影响，以及这些突变在不同种族和人群中的分布特征。

综上所述，本研究通过分析两组不同家族的MPXPS患者，揭示了*MICU1*基因复合杂合突变在中国人群中的分布情况，并探讨了其与临床表型之间的关系。研究发现，不同突变可能导致不同的疾病表现，且年龄因素可能在疾病进展中起到重要作用。同时，研究也强调了早期诊断和临床监测的重要性，以及进一步研究该疾病的发病机制和治疗策略的必要性。这些发现不仅有助于提高对MPXPS的认识，也为临床实践提供了新的思路和方向。