多病原体感染在阿尔茨海默病中的作用：一项探索性病例对照研究及其临床意义

本研究通过病例对照设计，探讨了人类巨细胞病毒（HCMV）、肺炎衣原体（C. pneumoniae）和伯氏考克斯体（C. burnetii）的血清阳性与阿尔茨海默病（AD）之间的多变量关联。研究采用严格的入组标准和先进的血清学及分子检测技术，发现HCMV和C. pneumoniae血清阳性是AD的独立预测因子，且多重感染可能与更快的疾病进展和更差的认知功能相关。这些发现为感染因素参与AD神经炎症（neuroinflammation）和神经退行性变的机制提供了新的临床证据。

　　

背景

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是痴呆症最主要的病因，其典型病理特征包括β淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积和神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）。近年来，研究焦点逐渐从单纯的Aβ假说转向神经炎症（neuroinflammation）和感染因素在AD发病机制中的作用。Aβ被发现具有抗菌肽特性，能够凝集病原体并形成纤维结构，这提示Aβ沉积可能是对慢性或潜伏感染的一种先天性免疫反应。多项研究表明，包括疱疹病毒、肺炎衣原体（Chlamydia pneumoniae）和牙周病原体在内的多种微生物可能与AD病理相关，尤其是多重感染可能通过协同作用加剧神经炎症和Aβ聚集。

方法

本研究在西班牙巴伦西亚的拉菲大学附属医院认知障碍参考单元开展，采用单中心回顾性病例对照设计。病例组为44名符合国家衰老与阿尔茨海默病协会诊断标准的AD患者，对照组为35名认知功能正常、脑脊液（CSF）生物标志物无异常的健康个体。所有参与者年龄在50-80岁之间，排除标准包括合并其他重大神经系统疾病、严重白质病变或特定感染病史。研究人员收集了人口学、临床和微生物学数据，并通过化学发光免疫分析法（CLIA）和酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清中多种病原体的IgG抗体，包括HCMV、EB病毒（EBV）、单纯疱疹病毒1型（HSV-1）、肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae）、弓形虫（Toxoplasma gondii）、水痘-带状疱疹病毒（VZV）、肺炎衣原体（C. pneumoniae）和伯氏考克斯体（Coxiella burnetii）。同时，采用核酸扩增技术对CSF样本进行多种病原体的分子检测。统计学分析使用R软件完成，包括多变量逻辑回归模型和Bootstrap内部验证。

结果

研究共纳入79名受试者，其中AD患者平均年龄显著高于对照组（71岁 vs. 63岁）。血清学分析显示，AD组中HCMV（95.45% vs. 77.14%）和C. burnetii（22.73% vs. 2.86%）的血清阳性率显著更高。在多变量模型中，年龄（OR 1.55，95% CI 1.17-2.03）、HCMV血清阳性（OR 20.02，95% CI 2.64-183.38）和C. pneumoniae血清阳性（OR 8.60，95% CI 0.96-96.57）被识别为AD的独立预测因子，模型经过Bootstrap验证后曲线下面积（AUC）为0.79。值得注意的是，所有CSF样本的病原体DNA检测均为阴性。在AD患者亚组中，血清C. burnetii阳性与疾病快速进展相关（OR 3.47，95% CI 1.32-778.06）。此外，三名同时血清阳性于HCMV、C. pneumoniae和C. burnetii（“三重阳性”）的AD患者均表现为快速进展型，其CSF中Aβ₄₀/Aβ₄₂比率更低、神经丝轻链（NfL）水平更高，认知测试评分也更差。

讨论

本研究结果支持多重潜伏感染（如HCMV、C. pneumoniae和C. burnetii）可能通过系统免疫或炎症机制参与AD的发病过程。HCMV与AD的关联与既往研究一致，其机制可能涉及免疫衰老、神经炎症加剧或Aβ病理促进。C. pneumoniae作为细胞内病原体，可能通过“特洛伊木马”机制或鼻-脑途径入侵中枢神经系统，并在胶质细胞中持续感染，促进Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化。尽管C. burnetii在AD中的研究较少，其慢性感染特性可能与全身性炎症和内皮功能障碍有关，需进一步验证。CSF中未检出微生物DNA表明，这些病原体可能并非直接侵入中枢神经系统，而是通过外周免疫激活或分子模拟间接影响神经退行进程。

结论

本研究提示，HCMV、C. pneumoniae和C. burnetii的潜伏感染可能与AD的发病和临床进展相关，尤其是在多重感染背景下。尽管存在样本量有限、年龄匹配不足等局限性，这些发现为AD的感染-免疫假说提供了新的临床依据。未来需在大规模前瞻性队列中进一步验证这些关联，并深入探索其分子机制。