饮食与生活方式相关的氧化应激对哮喘结局的影响：一项NHANES纵向分析

本综述基于NHANES大数据，首次系统揭示氧化平衡评分（OBS）及其膳食（DOBS）、生活方式（LOBS）组分与哮喘患病率呈显著负相关（OR=0.98, p<0.001），且与肺功能参数（FEV1、FEF25-75%等）正相关。更高OBS显著降低哮喘患者全因死亡（HR=0.92）及心血管死亡风险（HR=0.86），为通过抗氧化饮食生活方式干预哮喘防治提供强有力证据。

　　

引言

哮喘是一种以可逆性支气管收缩、气道高反应性和持续性支气管炎症为特征的慢性呼吸系统疾病。据世界卫生组织统计，全球哮喘患者达2.62亿，每年死亡人数超过46万。尽管现有治疗手段对多数患者有效，仍有一部分患者面临重大挑战，因此需要基于证据的预防策略和治疗进展以进一步改善长期结局。

氧化应激被认为是活性氧（ROS）产生与机体抗氧化防御系统失衡的结果，可能导致细胞和组织损伤。它在多种疾病发病机制中起作用，包括哮喘，其中过量的ROS可能促进炎症、气道高反应性和气道结构改变。流行病学和实验研究的新证据表明，可改变的生活方式因素（包括饮食模式）与哮喘发病机制显著相关，可能通过氧化应激途径介导。

氧化平衡评分（OBS）是由Zhang等开发的一种综合指标，定量整合了20种具有抗氧化特性的膳食和生活方式成分。该评分系统通过其与白细胞端粒动力学的关联展示了生物学合理性，表明可改变的生活方式因素可能通过调节氧化应激来调控细胞衰老过程。流行病学研究一致显示，OBS值较低的个体表现出抗氧化能力下降和氧化损伤生物标志物升高，可能使他们面临更差的健康轨迹。虽然大量证据支持最佳氧化平衡对各种慢性病的保护作用，但OBS在哮喘发病和进展中的具体临床意义仍未充分探索。

材料与方法

研究设计与受试者

本研究使用了美国国家健康与营养检查调查（NHANES）的数据，该调查是一个评估美国人口健康和营养参数的综合项目。NHANES协议包括标准化访谈、体格检查和实验室评估，生成五个核心数据领域：人口统计学特征、膳食摄入模式、病史、生化测量和健康相关问卷。研究得到了国家健康统计中心（NCHS）伦理审查委员会的批准，所有参与者均签署了遵循赫尔辛基宣言的知情同意书。本研究获得了广州医科大学附属第一医院伦理委员会的伦理豁免（批准号ES-MS-2024-008）。

我们的分析纳入了2007年至2018年的六个连续NHANES周期，选择这些周期是为了确保OBS成分（特别是身体活动指标）的一致测量和完整的死亡率随访数据。初始队列包括59,842名参与者，我们排除了年龄<20岁的个体（n=25,072）、OBS数据不完整的个体（n=10,450）、哮喘状态缺失的个体（n=22）、死亡率随访不可用的个体（n=39）、协变量信息不完整的个体（n=13,768）和无效抽样权重的个体（n=453）。最终分析样本包括10,038名合格参与者。其中，具有2007年至2012年肺活量测定数据的参与者被纳入肺功能分析。

OBS的定义

OBS的计算遵循既定方案，包括16种膳食成分（总脂肪、叶酸、β-胡萝卜素、烟酸、维生素B2、B6、B12、C、E、钙、镁、锌、铜、硒、铁）和四种生活方式因素（吸烟状况、饮酒、身体活动、体重指数（BMI））。评分系统将五种成分分类为促氧化剂（总脂肪、铁、BMI、酒精、可替宁），十五种为抗氧化剂。

每周身体锻炼使用代谢当量任务（METs）量化。饮酒分类：每天饮酒>2杯（男性）或>1杯（女性）的参与者得0分；低于这些阈值得1分；每年饮酒<12杯的参与者得2分。促氧化剂因素（除酒精外）按三分位数分层并评分0-2，而抗氧化成分则反向评分（2-0）。

综合OBS通过汇总膳食和生活方式成分的得分得出，从而能够分别计算两个子评分：膳食氧化平衡评分（DOBS）和生活方式氧化平衡评分（LOBS）。OBS值根据加权分布分为三组，便于后续比较分析。

哮喘评估

哮喘患病率基于参与者报告的医生诊断哮喘病史进行评估。承认有既往临床诊断的受访者被归类为哮喘患者，而那些报告没有此类医疗史的受访者被归类为非哮喘对照组。

肺功能评估

肺功能数据来自NHANES 2007-2012。符合条件的参与者满足了NHANES协议中规定的严格纳入标准。使用Ohio 822/827干滚封式肺量计进行肺活量测定，程序遵循美国胸科学会和欧洲呼吸学会联合发布的技术标准。提取五个肺功能指标进行分析：FEV₁（第一秒用力呼气量）、FVC（用力肺活量）、FEV₁/FVC比值、PEF（峰值呼气流速）和FEF_25-75%（25%-75%FVC时的用力呼气中期流速）。

死亡率评估

死亡率结局分为全因死亡率（任何死亡）和心血管疾病（CVD）相关死亡率，后者通过ICD-10代码I00-I09、I11、I13和I20-I51识别。死因分类根据标准化ICD-10编码框架进行。

协变量的涉及

本研究确定了潜在的协变量和混杂变量，包括人口统计学特征、实验室检查结果和既存健康状况。人口统计学因素包括性别（男性或女性）、年龄（20-39岁、40-59岁、≥60岁）、种族/民族（墨西哥裔美国人、其他西班牙裔、非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人、其他）、教育水平（高中以下、高中或同等学历、高中以上）、婚姻状况（已婚/同居、丧偶/离婚/分居、未婚）和家庭贫困收入比（PIR），分类为低收入（PIR <1.3）、中等收入（PIR 1.3-3.5）和高收入（PIR >3.5）。实验室检查结果主要包括低密度脂蛋白（LDL）和甘油三酯（TG），这些与哮喘中饮食相关的氧化应激有关。糖尿病和高血压由特定的诊断标准定义，包括实验室检测阈值、药物使用和自我报告的诊断。

统计分析

为确保研究结果的代表性，应用了样本权重，因为NHANES采用复杂的多阶段概率抽样设计。正态分布的连续变量使用ANOVA分析，结果以均值±标准误表示。对于非正态分布的连续变量，使用Kruskal-Wallis秩和检验，结果报告为中位数和四分位距（IQR）。分类变量使用卡方检验评估，并以加权百分比和样本计数呈现。

使用方差膨胀因子（VIF）评估多重共线性，所有VIF值均低于10，表明没有显著的多重共线性。使用加权逻辑回归和COX回归模型评估OBS、DOBS和LOBS的临床意义：模型1未调整；模型2调整了年龄、种族和性别；模型3进一步调整了婚姻状况、教育水平、贫困收入比、高血压、糖尿病、低密度脂蛋白和甘油三酯。使用限制性立方样条（RCS）检查OBS、DOBS和LOBS与哮喘发病率和死亡率（总和CVD相关）之间的非线性关系。如果检测到非线性，则使用两阶段线性回归分析阈值效应。进行Spearman相关分析以评估OBS与肺功能参数之间的关系。进行分层分析和交互作用检验以探索亚组间的潜在异质性和交互作用。使用Kaplan-Meier分析评估OBS对哮喘患者总体和心血管疾病死亡率的影响。

为确保稳健性，进行了敏感性分析：（1）使用1:1倾向评分匹配（PSM）和'MatchIt'包平衡哮喘和非哮喘组之间的混杂因素；（2）对缺失率≤30%的变量应用两阶段缺失数据框架，采用链式方程多元插补（MICE）算法，在五个插补数据集中重复核心分析；（3）额外调整药物使用（如口服糖皮质激素）和病史，包括心血管疾病（中风、冠心病、充血性心力衰竭、心绞痛、心脏病发作）和呼吸系统疾病（肺气肿、慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎）。使用R软件（版本4.4.0）进行统计分析，显著性定义为p值<0.05。

结果

基本属性

10,038名参与者的人口统计学特征如表1所示。其中，48.3%为男性，38.4%年龄在20-39岁，69.0%为非西班牙裔白人。大多数（63.7%）完成了高中或更高教育，已婚或同居（63.8%），PIR大于3.5（43.4%）。此外，34.9%报告有高血压既往诊断。在所有参与者中，1471人被确定为患有哮喘。与非哮喘参与者相比，哮喘患者更可能年轻（20-39岁）、女性、非西班牙裔白人、已婚或同居、PIR > 3.5且有高血压病史（所有p值<0.05）。值得注意的是，非哮喘参与者的OBS（20.00 vs. 19.00, p<0.001）、DOBS（16.00 vs. 15.00, p=0.003）和LOBS（4.00 vs. 3.00, p<0.001）得分显著高于哮喘患者。

OBS与哮喘患病率和肺功能的关联

加权多变量逻辑回归模型显示，较高的OBS水平与降低的哮喘风险持续相关（表2）。在完全调整的模型（模型3）中，OBS每增加一个单位，哮喘患病率降低2.0% [OR = 0.98 (0.97, 0.99), p<0.001]，Q3组与Q1组相比风险降低26.0% [OR = 0.74 (0.61, 0.89), 趋势p=0.007]。DOBS和LOBS也观察到类似趋势。

RCS分析揭示了OBS与哮喘之间存在非线性剂量反应关系（P-non-linear = 0.028），拐点在OBS = 18.95（图2A）。低于此阈值，OBS每增加一个单位与哮喘风险降低3.0%相关，而在18.95以上未观察到显著关联（p值=0.002，表3）。DOBS和LOBS显示一致的负相关但无显著非线性关系（图2B, C）。

Spearman相关分析表明OBS与肺功能参数（包括FEF_25-75%、FEV₁、FVC和PEF）之间存在显著正相关（所有p<0.001）（补充图1A-D）。

OBS与哮喘患者死亡率的关联

Kaplan-Meier分析显示，处于最高OBS三分位数（Q3）的哮喘患者全因死亡率和心血管死亡率最低，而处于最低三分位数（Q1）的患者死亡率最高（Log-rank p<0.001）（补充图2）。DOBS和LOBS也观察到类似趋势（补充图3和4）。

Cox模型（表4）显示，在完全调整的模型中，OBS每增加一个单位与全因死亡率降低8.0% [HR = 0.92 (0.89, 0.96), p<0.001] 和心血管死亡率降低14.0% [HR = 0.86 (0.80, 0.93), p<0.001] 相关。DOBS和LOBS也观察到类似的保护性关联（补充表1）。

RCS分析证明了OBS、DOBS、LOBS与哮喘相关死亡率之间存在线性关系（图3），强调了较高OBS水平在降低哮喘患者死亡风险中的保护作用。

分层分析

分层分析揭示了OBS、DOBS和LOBS与哮喘风险在关键人口亚组中存在一致的负相关关系（图4）。所有三个评分在20-39岁个体、教育水平较低、PIR<1.3和无糖尿病的个体中均显示显著负相关（所有p<0.05）。此外，OBS和LOBS在女性中显示出类似的负相关，而DOBS和LOBS在其他西班牙裔人群中共享显著结果。未观察到显著的交互作用。

敏感性分析

我们通过敏感性分析验证了我们的发现。倾向评分匹配（PSM）生成了平衡的哮喘-非哮喘对，显示OBS与哮喘患病率、全因死亡率和心血管死亡率之间存在一致关联（补充表2, 3和补充图5）。其次，对缺失率≤30.0%的协变量使用MICE算法进行多重插补，确认了我们发现的稳健性（补充表4）。此外，排除有合并症的个体支持了研究的结论（补充表5）。

讨论

在这项全面的全国性研究中，我们系统地检验了OBS、DOBS和LOBS与哮喘临床结局的关联。我们的发现揭示，哮喘组的OBS、DOBS和LOBS值显著低于非哮喘组。这些评分与哮喘患病率呈负相关，与肺功能参数呈正相关。此外，较高的OBS和DOBS与死亡率显著降低相关。因此，应用OBS评估哮喘中饮食和生活方式相关的氧化应激可能提供有价值的见解。它指出了潜在的干预领域，值得在现实世界研究中进一步调查，以阐明它们对哮喘管理和结局的影响。

氧化应激被认为通过内源性来源（如线粒体呼吸和炎症细胞）和外源性因素（如环境臭氧）促进哮喘发病。在哮喘患者中，由于吸入的氧化剂和气道及炎症细胞产生的活性物质，氧化应激水平可能升高，可能压倒身体的抗氧化防御系统。抗氧化剂，包括酶系统（如过氧化氢酶和超氧化物歧化酶）和膳食化合物（如维生素C和E），可以对抗自由基并减少细胞损伤。然而，氧化应激与哮喘之间的确切关系仍不清楚，因为抗氧化剂失衡可能使免疫反应偏向TH2主导谱。虽然抗氧化剂在哮喘中的潜在作用已被提出，但膳食和生活方式因素与哮喘结局之间的关系仍存在争议，证据既支持保护作用也支持中性作用。

一些现实世界的研究提供了关于营养和生活方式因素对哮喘影响的有价值见解。例如，Kazaks等发现口服镁补充剂改善了气道阻力和主观哮喘控制评分。在一项开放标签试点研究中，Guo等报告称，联合补充硒、锌、β-胡萝卜素以及维生素C和E可减轻炎症、增强免疫反应，并改善哮喘患者的肺功能和生活质量。类似地，Halnes等显示，单一可溶性纤维补充剂相对于对照组减少了气道炎症并改善了肺功能。流行病学研究也提供了重要见解。Patel等将低锰摄入与症状性哮喘联系起来。相反，Berthon等报告称，患有严重持续性哮喘的个体消耗更多脂肪和更少纤维，这些关联伴随着较低的肺功能和升高的气道炎症。相反，Picado等发现微量营养素或抗氧化剂摄入与哮喘结局之间没有显著关系。生活方式对哮喘预后的影响也在流行病学调查中得到了检验。De Lima等在一项多中心横断面研究中证明，更大的身体活动与成人中重度哮喘患者更好的哮喘控制相关。关于死亡率，Zhang等观察到较高的综合膳食抗氧化指数（CDAI）与哮喘患者较低的全因死亡率相关。类似地，Yang等基于对7884名NHANES III参与者的研究，发现血清类胡萝卜素与呼吸系统发病率和死亡率呈负相关。此外，一项对41项前瞻性观察研究的荟萃分析得出结论，坚持富含抗氧化剂的饮食可能会降低全因死亡风险。

OBS是一种综合方法，评估抗氧化和促氧化的膳食和生活方式因素，反映了炎症和氧化应激的生物标志物。与孤立分析不同，OBS通过考虑组合效应提供整体评估。这项大规模纵向研究支持OBS作为指导哮喘膳食和生活方式干预标志物的潜力，尽管需要进一步的现实世界研究来确认其转化影响。

最近的研究强调了OBS与全因死亡风险（包括CVD）之间存在显著的负相关。例如，Kong等发现较高的OBS水平与降低的全因死亡、癌症和非癌症相关死亡风险相关，而Mao等强调了富含抗氧化剂的生活方式在老年女性中的保护作用。尽管由于先进治疗，哮喘相关死亡率较低，但了解影响哮喘患者死亡率的因素仍然至关重要。哮喘作为一种慢性炎症性疾病，可能导致长期并发症如CVD，间接影响总体死亡率。我们的研究发现，较高的OBS水平与哮喘患者全因和CVD相关死亡率降低相关，强调了膳食和生活方式修改的潜在益处，特别是对于那些患有严重或控制不佳的哮喘患者。这些发现强调了维持平衡的氧化状态以改善哮喘患者健康结局的重要性。

该研究有几个局限性需要承认。首先，依赖自我报告的哮喘数据可能引入回忆偏倚，需要谨慎解释结果。其次，缺乏纵向设计限制了建立OBS与哮喘患病率之间因果关系的能力。第三，呼吸相关死亡数量有限降低了呼吸特异性死亡率风险估计的可靠性。此外，基于美国人群的发现可能无法推广到其他人群。而且，我们的分析基于NHANES数据集中的一个10,038名参与者的子样本。虽然应用了NHANES调查权重以保持全国代表性，但限制于具有完整数据的参与者可能仍会引入一些选择偏倚。未来的前瞻性研究应探索改善OBS对哮喘急性加重、症状控制和疾病进展的直接影响， potentially establishing OBS as a standardized metric in clinical practice.

结论

本研究表明，富含抗氧化剂的饮食和生活方式可能在降低哮喘患病率、改善哮喘患者肺功能以及降低成人哮喘患者全因死亡率方面具有潜在益处。这些发现提供了可能为未来预防策略和个性化干预提供信息的见解。然而，需要进一步的观察性和对照研究来验证这些结果并更彻底地探索其临床意义。