亚甲蓝在痔疮术后镇痛中的应用与安全性：一项系统评价和荟萃分析

《Annals of Medicine》：Long-term outcomes following atrioventricular septal defect in adult patients

本综述系统评价了亚甲蓝用于痔疮术后镇痛的效果与安全性，通过荟萃分析发现亚甲蓝可显著降低术后12小时内及第2、3、5、7天的VAS疼痛评分（WMD -1.582至-0.679，p均<0.05），减少镇痛药物使用（RR 0.293，p<0.0001），且不增加尿潴留、继发出血、瘙痒等并发症风险（RR 0.65，p=0.111），为痔疮手术疼痛管理提供了高质量循证依据。

　　

引言

痔疮疾病是美国最常见的疾病之一，每年导致超过190万次门诊或急诊就诊。其主要症状包括出血、肿胀、脱垂、疼痛、瘙痒和肛门不适，严重损害患者的生活质量。虽然部分患者通过保守治疗（如饮食调整、静脉活性药物和泻药）或办公室治疗（如套扎、硬化疗法和红外线凝固）有效缓解症状，但仍有一部分患者依赖手术治疗。疼痛是最常见的术后并发症之一。除了麻醉方法、手术技术和术后干预外，外科医生还使用术中辅助手段来减轻术后疼痛，例如括约肌内注射肉毒杆菌毒素、皮内注射亚甲蓝和括约肌内注射酮咯酸。

亚甲蓝是一种吩噻嗪盐，常用于结直肠手术中治疗顽固性特发性肛门瘙痒症，追踪瘘管路径以定位内口，或在藏毛囊肿手术中标记切除区域。Tan等人首次发现亚甲蓝可显著减轻肛门外侧括约肌切开术后的疼痛。亚甲蓝主要通过三种机制缓解疼痛：抗炎、减少钠电流和去神经作用。最近的循证评价得出结论，亚甲蓝可有效控制痔疮术后前三天的疼痛。近年来，关于使用亚甲蓝缓解痔疮术后疼痛的随机对照试验有所增加，但迄今为止尚未发表相关的荟萃分析。

材料与方法

本系统评价和荟萃分析遵循系统评价和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南进行。研究方案在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO）注册（CRD42023494362）。

两名作者全面检索了英文数据库，包括PubMed、Cochrane Library、Embase和Web of Science，覆盖从数据库起始至2024年12月9日的文献。检索策略包括术语：“亚甲蓝”和（“痔”或“痔切除术”或“术后期间”或“术后疼痛”）。还通过谷歌学术检索了符合条件的研究，并通过查阅全文评估文章的参考文献列表来识别其他合格研究。

研究的合格标准包括：比较亚甲蓝与其他治疗方法在痔疮术后疼痛缓解方面的随机对照试验，并包含不同时间点的视觉模拟评分（VAS）疼痛评分。排除涉及肛周脓肿和肛瘘的研究。

两名独立研究人员筛选标题和摘要，排除不符合条件的研究，然后获取全文进行进一步筛选。任何分歧通过第三位作者协商解决，必要时由资深作者做出最终决定。

两名独立研究人员使用标准化数据收集表从纳入的试验中提取数据，包括第一作者、年份、期刊、发表国家、患者特征、麻醉类型、手术类型、术后管理、干预和控制特征、VAS疼痛评分数据、需要镇痛药物的患者数量、术后并发症（尿潴留、继发出血、瘙痒、暂时性失禁、伤口感染、局部皮肤反应）、住院时间、因疼痛再入院和因过度疼痛需要计划外就诊。如果随机对照试验包含超过两组，则选择亚甲蓝组和相应的对照组。如果结果中未报告均值或标准差（SD），则根据样本量、中位数、四分位距（IQR）以及最小值和最大值估算这些值。

主要结局是不同术后时间点的VAS疼痛评分，次要结局包括需要镇痛药物的患者数量和术后并发症（尿潴留、继发出血、瘙痒、暂时性失禁、伤口感染和局部皮肤反应）。

两名研究人员独立使用Cochrane偏倚风险评估工具第2版评估偏倚风险，并基于推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）方法对证据的整体质量进行分级。

使用Stata软件进行统计分析。采用均数差（MD）或风险比（RR）及其95%置信区间（CI）评估研究结局，若p<0.05则认为结果具有统计学意义。使用I2统计量评估研究间的异质性。具体而言，p值>0.10且I2<50%表明研究间异质性低且同质性良好，而p值≤0.10且I2≥50%表明存在显著异质性。关于模型选择，当I2≤50%时使用固定效应模型，当I2>50%时使用随机效应模型。通过依次排除每项研究并迭代重新计算合并均数差估计值来进行敏感性分析，以评估结果的稳健性。根据特定的临床问题进行亚组分析，以识别潜在的异质性来源。值得注意的是，由于纳入研究数量少于10项，无法使用漏斗图评估可能的发表偏倚。

结果

文献检索

在PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science中进行文献检索，共识别出358篇相关文章。排除了199篇重复文章。在筛选标题和摘要后，进一步排除了153篇与研究主题无关的文章。对其余6篇文章进行了全文审查，其中1篇是已被撤回的预印本，但通过后续谷歌学术检索找到了其正式发表的版本。最终有6项试验共598名患者被纳入本次荟萃分析。

研究特征

所有研究均报告了患者的基本特征，显示在性别、年龄或痔疮分级方面无统计学差异。四项研究使用Milligan-Morgan痔切除术，1项使用痔切除术，1项使用闭合性痔切除术、多普勒痔动脉结扎和聚桂醇注射治疗。关于麻醉，两项研究使用全身麻醉，两项使用蛛网膜下腔麻醉，两项未报告麻醉类型。不同研究使用不同的药物来缓解术后疼痛。Ramin Azhough的研究使用酮咯酸、萘普生和对乙酰氨基酚可待因，H.-L. Sim的研究使用扑热息痛和双氯芬酸，Xu, S的研究使用罗哌卡因和帕瑞考昔。其他三项研究未报告术后疼痛管理。

干预措施和结局

五项研究在切口皮肤边缘注射亚甲蓝。一项研究将亚甲蓝应用于伤口。四项研究的对照组未接受亚甲蓝注射 compared to the experimental groups。一项研究使用口服镇痛药作为对照组。一项研究使用注射局部麻醉药作为对照组。所有研究均报告了不同术后时间点的VAS疼痛评分。五项研究报告了不同的术后并发症。

质量评估和偏倚风险

偏倚风险评估显示，五项研究在所有偏倚标准（随机化过程、与预期干预的偏差、结局数据缺失、结局测量和报告结果的选择）方面均显示低风险。一项研究在随机化过程中存在一些担忧，并在结局测量方面存在高风险。根据GRADE方法，由于不一致性和不精确性，每个方面均被降级一分，导致证据的整体质量被评为“低”。

荟萃分析

术后12小时内最大VAS疼痛评分

五项随机对照试验报告了痔疮术后12小时内的VAS疼痛评分。使用随机效应模型，观察到高度异质性（I2=97.6%）。荟萃分析显示，与对照组相比，实验组在12小时内的VAS疼痛评分显著降低（WMD=-1.582，95% CI：-2.834至-0.330，p=0.013），表明实验组疼痛减轻具有临床意义。

第2天VAS疼痛评分

三项随机对照试验提供了痔疮术后两天的VAS疼痛评分。采用随机效应模型，显示中度异质性（I2=70.3%）。荟萃分析显示，实验组在第2天的VAS疼痛评分显著低于对照组（WMD=-1.441，95% CI：-1.874至-1.008，p=0.000），表明疼痛缓解具有统计学意义。

第3天VAS疼痛评分

四项随机对照试验报告了术后第3天的VAS疼痛评分。使用随机效应模型，显示中度异质性（I2=72.6%）。荟萃分析显示，实验组在第3天的VAS疼痛评分显著低于对照组（WMD=-0.975，95% CI：-1.309至-0.641，p=0.000），表明疼痛减轻具有统计学意义。

第5天VAS疼痛评分

四项随机对照试验提供了痔疮术后五天的VAS疼痛评分数据。采用随机效应模型，显示中度异质性（I2=66.9%）。荟萃分析显示，实验组在第5天的VAS疼痛评分显著低于对照组（WMD=-0.786，95% CI：-1.094至-0.478，p=0.000），反映疼痛显著减轻。

第7天VAS疼痛评分

四项随机对照试验报告了术后第7天的VAS疼痛评分。使用随机效应模型，注意到高度异质性（I2=89.5%）。荟萃分析显示，与对照组相比，实验组在第7天的VAS疼痛评分显著降低（WMD=-0.679，95% CI：-1.257至-0.101，p=0.021），表明疼痛减轻具有意义且统计学显著。

半个月（第14或15天）VAS疼痛评分

三项随机对照试验报告了痔疮术后半个月的疼痛评分。采用固定效应模型，分析显示低异质性（I2=0.0%）。荟萃分析显示，两组在术后半个月的疼痛评分差异无统计学意义（WMD=-0.243，95% CI：-0.510至0.024，p=0.074）。

需要镇痛药物的人数

三项随机对照试验报告了痔疮术后需要镇痛药物的人数。采用固定效应模型，分析显示低异质性（I2=0.0%）。荟萃分析表明，实验组术后需要镇痛药物的人数显著降低（RR=0.293，95% CI：0.203至0.422，p=0.000）。

并发症

五项随机对照试验报告了痔疮术后的并发症。五项研究报告了术后尿潴留的病例数。一项研究报告了术后伤口感染的病例数。两项研究报告了局部皮肤反应的病例数。三项研究报告了继发出血的病例数。三项研究报告了瘙痒的病例数。四项研究报告了暂时性失禁的病例数。亚甲蓝组与对照组相比的并发症相对风险（RR）为0.65（95% CI：0.39至1.10，p=0.111，I2=0.0%）。根据并发症类型进行的亚组分析显示，各组间无差异：尿潴留（RR 0.56，95% CI：0.25至1.22，p=0.142，I2=0.0%）、伤口感染（RR 0.50，95% CI：0.05至5.26，p=0.564）、局部皮肤反应（RR 0.33，95% CI：0.01至8.01，p=0.498）、继发出血（RR 0.36，95% CI：0.08至1.59，p=0.176，I2=0.0%）、瘙痒（RR 1.31，95% CI：0.27至6.47，p=0.738，I2=0.0%）、暂时性失禁（RR 1.17，95% CI：0.36至3.79，p=0.798，I2=0.0%）。

亚组分析

术后12小时内的异质性为97.6%，第7天的异质性为89.5%。由于纳入研究数量有限，无法就手术方法、麻醉类型或亚甲蓝浓度进行亚组分析。然而，这并不意味着可以排除这些因素作为潜在异质性来源。

敏感性分析

敏感性分析显示，在排除每项单独研究后，效应大小仍保持在总体效应大小的95%置信区间内。这表明纳入的研究对VAS疼痛评分、需要镇痛药物的患者数量、尿潴留、继发出血、瘙痒或暂时性失禁没有显著影响。

讨论

本系统评价和荟萃分析表明，痔疮术后使用亚甲蓝可以缓解术后前七天的疼痛，并减少镇痛药物的消耗。它不会增加尿潴留、继发出血、瘙痒、暂时性失禁、伤口感染和局部皮肤反应等并发症的风险。这是关于该主题的首个荟萃分析，主要基于低质量的随机对照试验，并为在痔疮手术中更广泛使用亚甲蓝提供了Ic级证据。

亚甲蓝有效缓解术后早期疼痛和排便时的疼痛，从而减少镇痛药物的使用和计划外咨询或因疼痛再入院。与非甾体抗炎药（NSAIDs）（可能导致胃肠道问题、肾脏损害和心血管风险）或阿片类药物（可能导致依赖、呼吸抑制和其他副作用）不同，亚甲蓝提供了一种更安全的方式。根据Xu等人和Tato等人的研究，使用亚甲蓝可降低患者恶心和呕吐的发生率。尿潴留是痔疮术后常见的并发症，我们的研究未发现使用亚甲蓝会增加其风险。此外，亚甲蓝不会引起继发出血、瘙痒、暂时性失禁、伤口感染或局部皮肤反应，进一步有助于患者舒适。然而，由于纳入研究和患者样本量有限，未来仍需要更大规模的现实世界研究来进一步验证其安全性。

亚甲蓝（C₁₆H₁₈N₃ClS）是临床治疗中使用的第一种染料，常用于治疗高铁血红蛋白血症，恢复血管张力以治疗血管扩张综合征，作为癌症手术中的前哨淋巴结示踪剂，并具有抗感染和抗病毒特性。在结直肠医学中，亚甲蓝常用于治疗顽固性特发性肛门瘙痒症，定位肛周脓肿或瘘管的内口，在结直肠癌患者中，亚甲蓝改善淋巴结采集，有助于通过改善肿瘤病理分期来更好地对疾病进行分类。在藏毛窦手术中，标记切除区域有助于促进藏毛窦的完全切除，将长期复发风险降低一半。

大多数研究人员认为，亚甲蓝通过阻碍或损害组织中的神经连接来诱导镇痛，这一过程称为去神经作用。Eusebio等人应用亚甲蓝治疗顽固性肛门瘙痒症，并对患者的肛周皮肤进行了电子显微镜检查。他们发现，即使在长达七年的随访后，样本中也没有明显的神经末梢。亚甲蓝在抗炎过程中扮演重要角色，其机制涉及下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）以阻断iNOS/NO信号通路，以及抑制P2X受体和lncRNA的表达、NF-κB激活和炎症小体形成，从而降低炎症细胞因子水平并有效缓解疼痛。亚甲蓝还可以阻断电压门控钠通道，减少钠电流并降低神经元兴奋性，从而阻碍疼痛传递。

亚甲蓝有一个4到6小时的潜伏期才会生效，在此期间它会损害患者的神经髓鞘，导致肛周伤口区域出现烧灼样疼痛。因此，在临床实践中，亚甲蓝常与局部麻醉药联合使用，以阻断神经并缓解亚甲蓝潜伏期产生的烧灼痛。

目前，大多数研究使用的亚甲蓝浓度范围从0.1%到0.25%。Long等人的一项研究发现，痔切除术后，肛周注射0.1%和0.2%浓度的亚甲蓝显示出相似的镇痛效果，但0.1%浓度的亚甲蓝更安全。

本荟萃分析有一些局限性。一些结果显示出高度异质性，且由于纳入研究数量有限，无法进行亚组分析来探索异质性来源。推测异质性可能源于麻醉方法、手术技术、亚甲蓝浓度和术后辅助疼痛管理策略的差异。一项研究在随机化过程中存在一些担忧，并在结局测量方面存在高风险。未来的研究应侧重于增加样本量并提高研究设计质量，以增强结果的可靠性和说服力。

目前，亚甲蓝的应用方法包括皮内注射、皮下注射和创面局部应用。为了确定哪种方法更有效、更安全，需要进一步的实验研究。此外，亚甲蓝与不同局部麻醉药组合的镇痛效果需要进一步研究，以确定最佳组合。由于研究间存在相当大的异质性，需要进一步包括多样化患者群体的多中心、大样本随机对照试验来提供高质量证据。重要的是，目前美国食品药品监督管理局（FDA）仅批准亚甲蓝产品用于治疗获得性高铁血红蛋白血症。因此，我们建议制定详细的使用指南，并创建专门用于治疗结直肠疾病的亚甲蓝产品。这将有助于确保医生以合规且有效的方式使用该药物。

结论

本系统评价和荟萃分析表明，痔疮术后使用亚甲蓝可有效减轻术后前七天的疼痛，减少镇痛药物的使用，并且不增加尿潴留风险或引起继发出血、瘙痒、暂时性失禁、伤口感染或局部皮肤反应。然而，该研究存在局限性，包括一些结局指标存在高度异质性以及研究数量有限。此外，需要进一步的实验研究来探索最佳给药方法、与局部麻醉药的组合，并改进亚甲蓝产品及其使用指南。