综述：靶向NF-κB信号通路的中药天然产物：神经退行性疾病的新兴治疗途径

本综述系统总结了中药天然产物通过调控核因子κB（NF-κB）信号通路防治神经退行性疾病（NDDs）的最新进展，重点聚焦阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化（ALS）。文章深入探讨了NF-κB在驱动神经炎症、氧化应激（OS）、线粒体功能障碍等NDDs核心病理环节中的关键作用，并详细阐述了各类天然产物（如黄酮类、萜类、皂苷类）通过多靶点、多通路抑制NF-κB活化，进而改善认知与运动功能障碍的分子机制，为NDDs的创新药物研发提供了重要的理论依据和策略方向。

　　

引言

神经退行性疾病（NDDs）是一类以中枢神经系统（CNS）和周围神经系统神经元进行性丢失为特征的神经疾病的总称。随着全球人口老龄化，与衰老相关的NDDs，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化（ALS）的发病率日益增加。目前的治疗药物仅能缓解症状，无法阻止或逆转疾病进程，因此亟需开发新的治疗策略。AD、PD和ALS不仅导致异常蛋白聚集和突触神经网络功能障碍，还共享遗传风险位点。核因子κB（NF-κB）信号通路是连接这三种疾病特异性病理过程的关键枢纽，通过正反馈放大Aβ、α-突触核蛋白（α-Syn）和突变蛋白等病理标志物，介导神经胶质细胞功能失衡，最终驱动神经退行性损伤。临床研究表明，中药（TCM）具有预防和改善AD、PD和ALS的潜力，而NF-κB是其关键作用靶点。

NF-κB信号通路在神经退行性疾病中的作用机制

NF-κB信号通路

NF-κB转录因子在CNS的神经发生、突触可塑性等过程中扮演关键角色，这些过程与记忆和学习密切相关。NF-κB的激活主要通过经典和非经典两条信号通路。在经典通路中，IκBα在静息状态下抑制细胞质中的p65/p50二聚体。当受到促炎细胞因子、脂多糖（LPS）等刺激后，IKK复合体（由IKKα、IKKβ和NEMO组成）被激活，触发IκBα的磷酸化、泛素化和蛋白酶体降解，从而释放p65/p50二聚体。该二聚体进入细胞核，结合κB基序，激活NF-κB靶基因的转录。非经典通路则由肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族成员激活NF-κB诱导激酶（NIK），NIK磷酸化IKKα，进而磷酸化p100并将其转化为p52，p52/RelB转位入核启动特定基因转录。NF-κB参与炎症、氧化应激、细胞增殖和凋亡等多种生理过程。

NF-κB信号通路调节神经退行性疾病中的神经炎症

神经炎症是NDDs的一个关键特征，指的是CNS对各种内源性和外源性刺激（如错误折叠蛋白、毒素、病原体）产生的复杂免疫反应。小胶质细胞和星形胶质细胞是介导炎症反应的主要细胞。过度活化的小胶质细胞驱动的神经炎症反应显著加剧NDDs的进展。激活的小胶质细胞表现为促炎的M1表型或抗炎的M2表型。NF-κB调控小胶质细胞向M1极化。M1小胶质细胞释放白细胞介素-6（IL-6）、IL-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎因子，导致不受控制和持续的神经炎症。星形胶质细胞则通过NF-κB信号通路促进促炎细胞因子和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的产生，从而参与神经退行性过程。两者之间的相互作用形成反馈回路，导致神经炎症反应的失调和自我放大。此外，NLRP3炎性体是先天免疫信号平台，NF-κB通过调节NLRP3炎性体的组装和激活，在平衡免疫反应中发挥重要作用。NF-κB的激活与NDDs发病时出现的神经炎症密切相关，通过调节胶质细胞和炎性体活化，影响炎症因子水平，可能加剧或延长疾病进程。

NF-κB信号通路双向调节神经退行性疾病中的氧化应激

氧化应激（OS）是NDDs的一个普遍标志，由活性氧（ROS）的失控产生引起。大脑是高耗氧且富含脂质的器官，极易受到OS损伤。ROS诱导的氧化应激有助于β-淀粉样蛋白（Aβ）的形成和沉积，导致线粒体功能障碍，并进一步加剧OS，形成恶性循环。NF-κB与OS之间存在复杂的双向调节关系。一方面，ROS可通过激活IKK-β、磷酸化PI3K-Akt通路等方式激活NF-κB，进而诱导下游炎症相关基因的表达，形成恶性循环。另一方面，持续的ROS暴露又会以时间依赖的方式抑制NF-κB的基础活性。核因子E2相关因子2（Nrf2）是对抗OS的关键调节因子，它通过与抗氧化反应元件（ARE）结合，驱动一系列抗氧化酶基因的表达。NF-κB p65亚基与Nrf2竞争结合转录共激活因子CBP-p300，从而抑制Nrf2通路活性。反之，Nrf2通过减少IκBα的降解来阻止NF-κB进入细胞核。在NDDs中，OS通过多种方法诱导促炎介质，而抗氧化剂则通过刺激抑制NF-κB的激活。值得注意的是，NF-κB也可能在OS期间减轻ROS积累并赋予神经保护作用，例如通过上调p62促进自噬，或通过上调铁蛋白重链1（FTH1）和锰超氧化物歧化酶（MnSOD）等抗氧化蛋白的表达。

NF-κB信号通路影响线粒体功能障碍

线粒体是负责能量代谢、钙稳态和信号转导的重要细胞器。线粒体功能障碍及由此导致的能量缺陷是NDDs的触发因素。研究表明，NF-κB与线粒体之间存在复杂的相互作用。NEMO作为NF-κB的关键调节因子，以Parkin依赖的方式被招募到受损的线粒体，启动先天免疫信号并激活IKK复合体，从而刺激NF-κB靶基因并增加促炎因子的产生。另一方面，NF-κB通过平衡糖酵解和线粒体呼吸，在调节能量代谢网络中扮演重要角色。NF-κB信号通路的激活可以降低ROS水平，增加ATP含量，并增强TINF2增强后的线粒体功能。此外，p62选择性识别受损线粒体并刺激其自噬清除。NF-κB通过诱导自噬受体p62/SQSTM1的延迟积累，通过NF-κB-p62-线粒体自噬环路调节内环境，既作为炎症激活剂，又作为促炎活性的抑制剂。

NF-κB信号通路调节细胞凋亡

细胞凋亡是一种基因调控的、细胞自主的程序性细胞死亡过程。NF-κB通过调节凋亡相关基因的转录和蛋白质产生，在预防和促进凋亡中扮演双重角色。NF-κB信号通路通过诱导神经生长因子和脑源性神经营养因子等神经营养因子的产生来调节突触可塑性和增强神经元存活。NF-κB可能通过其启动子区域具有κB结合元件的抗凋亡蛋白来保持线粒体外膜的完整性，从而防止细胞色素C的释放并抑制内源性凋亡。它还可以通过增加抗氧化转录本（MnSOD和FHC）水平或通过激活E3连接酶抑制p53活性来间接抑制凋亡。NF-κB与JNK通路之间的交互对话是影响凋亡的另一种机制。然而，慢性或过度的NF-κB激活会导致OS、兴奋性毒性和炎症，最终将神经元存活转向凋亡。NF-κB根据激活的特定亚基、损伤部位和相关的愈合机制来调节细胞存活和凋亡。

中药天然产物调控NF-κB信号通路治疗神经退行性疾病的研究现状

中药天然产物是指来源于中药的具有生物活性的化学成分，包括生物碱、黄酮类、萜类、固醇类、酚类、醌类等多种化合物。

中药天然产物调节NF-κB用于AD治疗

AD是全球最常见的痴呆症类型。其特征是Aβ斑块和细胞内神经原纤维缠结（NFTs）的存在。研究表明，NF-κB水平在AD患者大脑皮层中升高。NF-κB p65亚基与BACE1启动子上的κB元件结合，导致β-分泌酶的产生，刺激淀粉样蛋白生成途径，并促使β-淀粉样蛋白聚集成斑块。多种中药天然产物显示出通过调控NF-κB通路治疗AD的潜力。例如，黄芪甲苷（AS-IV）通过抑制IκB和p65磷酸化，抑制NF-κB信号通路，降低小胶质细胞中IL-1β、TNF-α、COX-2和iNOS的mRNA表达水平。山茱萸苷（Cornuside）通过RAGE/TXNIP/NF-κB信号通路抑制NF-κB p65介导的炎症反应。薯蓣皂苷（Dioscin）抑制RAGE/NOX4通路，下调p-NF-κB (p65)/NF-κB (p65)、AP-1和炎症因子的表达水平。黄酮类成分黄芩苷（BA）通过抑制CX3CR1/NF-κB和TLR4/NF-κB信号通路，促进突触可塑性，抑制神经炎症反应。其他如川陈皮素、槲皮素、淫羊藿苷等也通过抑制PI3K/Akt、激活SIRT1、上调PPARα/γ等途径抑制NF-κB释放，发挥抗AD作用。

中药天然产物调节NF-κB用于PD治疗

PD的典型病理生理学特征是黑质（SN）和纹状体中多巴胺能神经元的变性和丢失，以及路易体的形成。免疫组织化学分析显示，在中脑DA神经元的伏隔核中NF-κB核转位升高。α-syn聚集物通过上调TLR2/NF-κB通路和损害线粒体功能，为NLRP3激活提供两个“组装”信号。炎性体随后作用于NF-κB的核转位，导致促炎细胞因子的释放，加剧神经级联反应并损害多巴胺能神经元。中药天然产物如山奈酚（KAE）通过与DJ-1蛋白结合，影响Lyn激酶活性，进而抑制NF-κB等远端信号分子。槲皮素通过增强线粒体质量，提高自噬标志物PINK1和Parkin，降低α-突触核蛋白表达来缓解OS。钩藤碱（Rhynchophylline）阻断TLR4/NF-κB/NLRP3通路，同时激活Nrf2/HO-1通路。天麻素、FLZ化合物、柴胡皂苷A等则通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路发挥作用。人参皂苷Rb1通过激活NF-κB，增强胶质细胞中谷氨酸转运体-1（GLT-1）的表达，抑制兴奋性毒性。熊胆粉、姜黄素、原儿茶酸、异补骨脂查尔酮等也通过调节NF-κB通路，在PD的防治中发挥作用。

中药天然产物调节NF-κB用于ALS治疗

ALS是一种严重的神经退行性疾病，其特征是上下运动神经元的进行性丢失、各种骨骼肌的去神经支配以及随之而来的进行性肌肉无力和瘫痪。致病性基因突变（如SOD1、TARDBP、FUS、C9orf72）约占家族性ALS（FALS）病例的60%。研究表明，NF-κB调节受损与ALS的发病机制密切相关。例如，在TDP-43小鼠模型中，选择性表达NF-κB抑制剂IκBα可抑制p65亚基的核转位，从而减弱神经胶质细胞激活，刺激自噬，并减少TDP-43蛋白聚集。中药天然产物如白藜芦醇（RESV）与丙戊酸盐联用，可修复SOD1 (G93A)小鼠模型中NF-κB/RelA和组蛋白3的致病性乙酰化，产生神经保护形式的NF-κB。其机制涉及增强小鼠腰髓中AMPK磷酸化，恢复组蛋白乙酰转移酶活性。牛蒡子苷元（Arctigenin）的衍生物A-1可激活AMPK/SIRT1/PGC-1α信号通路，同时激活AMPK/SIRT1/IL-1β/NF-κB通路，降低IL-1β和pNF-κB/NF-κB水平，从而增强线粒体功能并减轻神经炎症。非瑟酮、豆固醇、黄芪甲苷、黄芪多糖、枸杞多糖等也通过对抗炎症、抑制氧化应激、调节免疫系统等方式间接调节NF-κB通路，减少兴奋性氨基酸的积累，增强正向肌力。

讨论

细胞内NF-κB信号协调了众多有助于免疫反应、炎症和病理蛋白聚集的信号，与NDDs的发展密切相关。从另一个角度看，NF-κB可能是神经退行性恶性循环的核心。具有多层次、多靶点能力的中药天然产物可能是治疗药物研发的突破口。目前中药天然成分的转化仍面临障碍，如水溶性差、生物利用度低、难以穿过血脑屏障（BBB）等。当前的体外和体内实验模型存在同质化问题，缺乏高质量的人体临床试验支持。NF-κB网络在神经系统中可能表现出双重作用，其更深层次的作用机制以及中药多效性带来的挑战亟待探索。随着现代科技进步，纳米载体等脑靶向递送策略为未来研究提供了新视角。类器官技术等新工具有望克服传统模型的局限性，弥合动物模型与人类病理学之间的差距。

结论

中药天然产物可通过多种机制影响NF-κB信号，包括阻断NF-κB从细胞质到细胞核的转位、抑制IκB蛋白的磷酸化和降解以及调节其上游信号通路。这些产物通过多靶点协同作用NF-κB的激活和表达，以减轻神经炎症、抑制氧化应激损伤、缓解线粒体功能障碍和调节细胞周期，从而成为治疗NDDs的有希望的候选药物。由于其物理化学性质和复杂成分，中药天然产物的临床开发仍面临诸多挑战。未来的研究必须优先优化纳米载体设计以提高生物利用度，同时利用AI驱动模型实现药物穿过BBB渗透性的精确预测。为了有效的临床转化，必须进行适应性临床试验，并建立基于脑区曲线下面积（AUC）的标准化的动物-人体剂量转换模型。

缩写

AD, 阿尔茨海默病; ALS, 肌萎缩侧索硬化; AS-IV, 黄芪甲苷; α-Syn, α-突触核蛋白; Aβ, β-淀粉样蛋白; BA, 黄芩苷; CNS, 中枢神经系统; IL-1β, 白细胞介素-1β; IL-6, 白细胞介素-6; iNOS, 诱导型一氧化氮合酶; KAE, 山奈酚; LPS, 脂多糖; NDDs, 神经退行性疾病; NF-κB, 核因子κB; OS, 氧化应激; PD, 帕金森病; RAGE, 晚期糖基化终末产物受体; RESV, 白藜芦醇; ROS, 活性氧; SIRT1, 沉默信息调节因子2相关酶1; SOD-1, 超氧化物歧化酶1; TCM, 中药; TDP-43, TAR DNA结合蛋白43; TLRs, Toll样受体; TNFR, 肿瘤坏死因子受体; TNF-α, 肿瘤坏死因子-α。