综述：泽布替尼治疗华氏巨球蛋白血症

本综述系统评述了第二代BTK抑制剂泽布替尼(Zanubrutinib)治疗华氏巨球蛋白血症(WM)的临床进展。文章详细分析了其相较于第一代抑制剂伊布替尼(Ibrutinib)的更高选择性、更佳安全性及更优疗效，特别是在MYD88WT、CXCR4或TP53突变患者中的优势。同时探讨了药物作用机制、不良反应管理及耐药策略，为WM的精准治疗提供了重要参考。

　　

摘要

华氏巨球蛋白血症(WM)是一种罕见的分泌IgM的淋巴浆细胞恶性肿瘤，其获得性体细胞突变谱具有高度异质性。超过90%的病例存在MYD88突变，CXCR4、KMT2D、ARID1A、TERT和TP53等复发突变也被检测到，其中部分突变影响预后或治疗反应。对B细胞受体(BCR)信号通路在B细胞肿瘤病理生理学中作用的认知，推动了首个布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)伊布替尼的临床开发。尽管有效，但其对TEC、EGFR、CSK等激酶的脱靶抑制影响了安全性和耐受性。第二代BTKi泽布替尼和阿卡替尼具有更好的耐受性和更低停药率。泽布替尼对BTK的选择性高于其他结构相关激酶。虽然没有研究直接比较阿卡替尼与泽布替尼，但在MYD88野生型、CXCR4或TP53突变的WM患者中，泽布替尼的疗效优于伊布替尼。然而，接受BTKi治疗的CXCR4和TP53突变患者预后仍较差，这凸显了其他治疗策略的必要性。

1. 引言

自瑞典血液学家Jan Waldenstr?m于1944年首次描述该病以来，其定义已从临床综合征演变为临床病理学诊断，年发病率约为0.3/100,000。WM是一种异质性的惰性B细胞淋巴瘤，具有高粘滞血症、自身免疫现象、冷球蛋白血症和周围神经病变等典型特征。人们越来越认识到WM的突变谱与预后和现有疗法反应的相关性。与WM相关的获得性基因突变常见且多样，超过90%的病例存在MYD88^L265P基因突变。高达30%的病例存在CXCR4突变，KMT2D、ARID1A、TERT和TP53也反复出现。对于需要治疗的患者，此前的疗法局限于血浆置换以快速控制副蛋白相关表现，以及具有固有毒性、可能诱发难治性疾病和未来发生克隆性髓系疾病（如骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病）风险的化学免疫疗法。第一代BTKi伊布替尼为WM提供了有效的非化学免疫治疗方案。然而，其与其他激酶的脱靶活性和显著的不良事件（包括心脏、胃肠道和皮肤毒性）推动了第二代BTKi泽布替尼和阿卡替尼的开发。

2. 泽布替尼的研发历史

对恶性B细胞存活中异常BCR信号通路的认识，指导了多种靶向BCR通路激酶（包括脾酪氨酸激酶(SYK)、BTK和磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)）的药物的开发。这些早期药物的一个共同特点是缺乏特异性，脱靶效应导致毒性。首个BTKi PCI-32765（伊布替尼）在一系列B细胞恶性肿瘤中进行了经验性测试，在套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和WM中观察到最佳反应。伊布替尼于2013年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于复发CLL，随后于2015年批准用于WM，关键II期研究报告了63例复发WM患者的总缓解率(ORR)为90.5%，两年无进展生存期(PFS)为69%。虽然高效，但很快发现接受伊布替尼治疗的患者会出现不良事件，包括归因于抑制末端SRC激酶(CSK)的高血压(HTN)和心房颤动(AF)、因抑制介导血小板GpVI活化的TEC激酶而导致的血小板型出血，以及因脱靶抑制EGFR导致的腹泻和皮疹。这种认识推动了泽布替尼的开发，其设计旨在增强对BTK的特异性，最大限度地减少脱靶结合和相关毒性，并改善药代动力学特性（包括生物利用度和药物间相互作用）。激酶选择性研究证实了泽布替尼对BTK相较于其他激酶具有更高的选择性，这支撑了其改善的安全性。

3. BTKi在WM中的作用机制

BTK在WM恶性克隆存活所需的信号通路中起关键作用。BTK的组成性激活是通过髓样分化因子MYD88的体细胞突变诱导的，MYD88是一种适配蛋白，促进Toll样受体(TLR)和BCR之间的串扰。MYD88^L265P突变影响MYD88蛋白的TLR/白细胞介素-1受体结构域，并通过形成myddosome（一种大的细胞内寡聚复合体）导致其组成性激活，进而下游激活NF?B和促存活信号。突变的MYD88还上调HCK转录因子，通过BTK、PI3K/AKT和MAPK1/3介导促存活信号。HCK也是伊布替尼的靶点，但泽布替尼对其作用较小。6号染色体长臂(6q)的缺失在WM患者中常见，导致MYD88信号调节因子缺失，包括重要的BTK抑制剂(IBTK)以及NF?B调节因子HIVEP2和TNFAIP3。BTK被认为在G蛋白偶联趋化因子受体（包括CXCR4）、细胞因子受体（CD19、CD38、CD40）、TNF家族受体、整合素和TLR的信号传导中起作用。然而，CXCR4突变的WM对BTKi（尤其是伊布替尼）相对耐药，其替代的促存活信号通过PI3K/AKT和MAPK/ERK1/2信号传导介导。

4. 泽布替尼的药理学

泽布替尼是一种口服、不可逆的BTKi，在BTK的三磷酸腺苷结合口袋内的Cys481处形成共价键，并且如前所述，其对这位点的选择性高于其他结构相关激酶。虽然每日40 mg的剂量可实现外周血中100%的BTK占用率，但临床剂量选择为实现淋巴结中100%的占用率，通过160 mg每日两次给药实现。同样，320 mg每日一次的剂量可实现94%的淋巴结BTK占用率，这两种给药方案在临床实践中均被允许。泽布替尼的生物利用度比伊布替尼高4-8倍，允许在整个剂量间隔内维持高于半数抑制浓度(IC50)的治疗暴露，这与伊布替尼不同，后者的药物水平在6小时后降至IC50以下。由于更高的选择性，泽布替尼可以实现高血浆暴露而不伴随毒性。这在144例CLL患者的I期安全性和有效性评估研究中未出现剂量限制性毒性(DLT)得到支持。食物对泽布替尼的药时曲线下面积(AUC)没有显著影响，允许随餐或空腹服用。尽管泽布替尼具有pH依赖性溶解度，但胃酸还原剂（如质子泵抑制剂）似乎不影响其吸收，与轻度CYP3A抑制剂联合给药时无需调整剂量；然而，与中度或强效CYP3A抑制剂合用时需要减少剂量。对于严重Child-Pugh C级肝功能损害，建议将泽布替尼减量至80 mg每日两次，并且由于缺乏数据，在严重肾功能损害或透析患者中需谨慎使用。轻度肝病或轻中度肾功能损害无需调整剂量。关于泽布替尼中枢神经系统(CNS)穿透的数据正在出现。一项对13例弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者的研究显示，脑脊液/血浆药物浓度比为42.7% ± 27.7%（范围8.6%-106.3%）。该研究以及一份关于Bing Neel综合征（一种罕见的WM CNS表现）的病例报告证明了泽布替尼在CNS疾病中的临床疗效。

5. WM中的BTKi治疗数据

化学免疫疗法(CIT)在WM中的作用已确立，证据主要来自回顾性病例系列和II期临床试验。目前尚无前瞻性试验比较两种最常用的一线CIT方案，即苯达莫司汀/利妥昔单抗(BR)和地塞米松/利妥昔单抗/环磷酰胺(DRC)，一项回顾性分析表明BR比DRC的PFS更长（5.2年 vs 4.3年）。目前也缺乏比较化学免疫疗法与BTKi的一线研究。III期iNNOVATE研究比较了接受利妥昔单抗+安慰剂与利妥昔单抗+伊布替尼420 mg每日治疗的WM患者，主要终点是PFS。中位随访50个月后，利妥昔单抗+伊布替尼组的中位PFS未达到（57.7个月至不可评估），而单用利妥昔单抗组为20.3个月。利妥昔单抗+伊布替尼组实现了更高的缓解率（部分缓解或更好）（76% vs 利妥昔单抗+安慰剂组的32%）。无论MYD88或CXCR4突变状态如何，均观察到PFS获益。第二代BTKi阿卡替尼在R/R WM中也显示出疗效，但目前FDA尚未批准其用于该适应症，多个司法管辖区也未批准。目前没有头对头试验比较阿卡替尼与其他BTKi。在2020年发表的II期ACE-WM-001单臂多中心试验中，106例患者接受阿卡替尼100 mg每日两次治疗。中位随访27.4个月时，14例初治(TN)患者中的13例（95%）和92例R/R WM患者中的86例（93%）实现了总体缓解(OR)。106例患者中有57例（54%）发生导致剂量暂停的AE。5例患者（5%）发生AF，5例（5%）发生HTN，其中3起事件为3级。61例（58%）发生出血，其中3例患者为≥3级出血。有1例因颅内出血死亡。最近的BRAWM试验将BR与阿卡替尼联合，进行为期一年的固定疗程治疗（6个周期BR和365天阿卡替尼）。初步微小残留病(MRD)分析显示，大多数可评估参与者随时间推移变为MRD阴性。该试验正在进行中。II期泽布替尼试验BGB-3111–210是一项在中国进行的单臂开放标签多中心研究。44例对至少一种先前疗法复发或难治(R/R)的患者接受160 mg泽布替尼每日两次治疗。中位随访33个月后，主要缓解率(MRR)为69.8%，32.6%的患者达到非常好的部分缓解(VGPR)或更好。中位PFS未达到。最常报告的≥3级AE是中性粒细胞减少症(31.8%)、血小板减少症(20.5%)和肺炎(20.5%)。未发生心房心律失常事件。2020年发表的里程碑式ASPEN试验是一项多中心III期研究，比较了伊布替尼与泽布替尼用于MYD88^L265P WM患者，包括167例经过≥1线治疗后R/R的患者和37例被认为不适合化学免疫治疗的TN患者。患者按1:1分配接受伊布替尼420 mg每日一次或泽布替尼160 mg每日两次治疗，直至疾病进展或不耐受。MYD88^WT患者被分配到非随机组接受泽布替尼。主要终点是达到VGPR或完全缓解(CR)的患者比例。在所有MYD88^L265P患者中，29例（28%）泽布替尼患者和19例（19%）伊布替尼患者达到VGPR，没有患者达到CR。AF、瘀伤、腹泻、出血以及早期停药在伊布替尼患者中发生率高出≥10%，虽然中性粒细胞减少症在泽布替尼患者中高出≥10%，但这并未转化为更高的感染发生率。2023年发表的ASPEN研究最终分析使用VGPR和CR率合并作为主要终点。中位随访44.4个月时，泽布替尼组的VGPR+CR率为36.3%，而伊布替尼组为25.3%。CXCR4^MUT疾病的MRR在数值上低于CXCR4^WT（泽布替尼 vs 伊布替尼分别为64% vs 63% 和 79% vs 80%），但在各治疗组间具有可比性。泽布替尼治疗患者表现出更少的与脱靶结合相关的副作用，尤其是心血管毒性，研究总结认为，与伊布替尼相比，泽布替尼具有更好的长期安全性和耐受性，并且在WM患者中提供更深层次和更持久的反应。其他研究也发现，接受伊布替尼治疗的CXCR4突变患者缓解率较低，中位PFS较短。目前，建议优先选择化学免疫疗法治疗CXCR4突变患者，选择BTKi治疗MYD88^L265P和CXCR4^WT患者，同时仍需将年龄、合并症和个人选择等患者因素纳入治疗决策。尽管交叉试验比较存在困难，但II期试验中阿卡替尼的VGPR率（TN: 0%, R/R: 9%）低于ASPEN试验中报告的伊布替尼（TN: 17%, R/R: 20%）或泽布替尼（TN: 26%, R/R: 29%）的比率。

6. 不良事件

尽管近期药物研发迅速，WM仍是一种无法治愈的疾病。虽然BTKi因其疗效、给药方便和安全性而成为有吸引力的治疗选择，但它们都有已知的副作用，必须在与患者讨论风险后进行监测和管理。ASPEN研究和II期阿卡替尼试验（使用5年随访数据）比较了最常见的所有级别AE。ASPEN试验显示，泽布替尼组导致死亡、停药、治疗暂停或剂量减少的AE发生率较低。已有描述接受伊布替尼治疗的患者发生播散性或侵袭性真菌感染(IFI)，曲霉菌是最常见的真菌病原体。据认为，BTKi的靶上和脱靶效应共同导致免疫效应细胞功能障碍，这可能介导了对机会性感染因子的免疫反应受损。虽然第二代BTKi与伊布替尼相比脱靶效应更少，但现在已有阿卡替尼和泽布替尼引起涉及CNS的侵袭性曲霉病的病例报告，引发了对免疫抑制风险以及需要仔细监测患者常见和机会性感染的担忧。

7. 泽布替尼在WM临床变异型中的应用

Bing-Neel综合征(BNS)是一种罕见但致残的WM髓外表现，以淋巴浆细胞侵犯CNS为特征。治疗仅限于具有良好CNS穿透性的药物，然而，传统的细胞毒药物（如大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷）通常在患有BNS的老年患者中耐受性差。伊布替尼可穿透血脑屏障，并在一项28例患者的病例系列中进行了检查，85%的患者报告神经系统改善，83%的患者显示症状改善或消退，或影像学异常改善。一项接受泽布替尼治疗的30例BNS患者的病例系列同样报告了神经系统改善/消退，38%的患者表现出CR，92%的患者影像学异常改善。周围神经病变(PN)是WM患者发病的一个原因，发生在高达20%的患者中。对ASPEN试验的一项事后分析确定了49例有PN症状的患者，包括27例接受泽布替尼治疗和22例接受伊布替尼治疗。35例（71.4%）经历了PN消退，泽布替尼组的中位消退时间为4.6个月（范围1.1-46.8），伊布替尼组为14.1个月（范围1-44）。PN消退与达到主要反应和较低的基线抗MAG抗体水平相关。CANOMAD综合征（慢性共济失调性神经病、眼肌麻痹、IgM型单克隆副蛋白、冷凝集素和抗二唾液酸抗体）是一种罕见综合征，以慢性神经病变伴感觉性共济失调、眼部和/或延髓运动无力以及针对含有二唾液酸表位的神经节苷脂的IgM抗体为特征。约半数此类患者有潜在的WM诊断。使用BTKi的临床经验仅限于两例接受伊布替尼治疗的患者，两者均实现了疾病稳定。泽布替尼在该综合征中的疗效尚未确立。

8. WM中的淀粉样变性

淀粉样变性是一种复杂的疾病，以致病性蛋白质错误折叠和积聚为特征，除非迅速采取有效治疗，否则可能导致危及生命的器官功能障碍。WM相关的免疫球蛋白IgM轻链(AL)淀粉样变性见于约7.5%的WM患者，最常影响心脏、神经、淋巴结、肺和肾脏。2023年国际华氏巨球蛋白血症研讨会(IWWM)共识小组6提供了关键建议，包括旨在快速降低淀粉样蛋白浓度并尽快实现VGPR/CR；应考虑对符合条件的患者进行自体干细胞移植(ASCT)。目前没有大型临床试验数据可用于指导该疾病的治疗决策。一项小型系列研究回顾了伊布替尼在至少接受过一线治疗的与WM或边缘区淋巴瘤相关的AL患者（共8例）中的应用。不幸的是，伊布替尼耐受性差且疾病控制不理想。有必要对具有增强BTK受体特异性的第二代BTKi（如泽布替尼）进行评估。应鼓励患者参加针对此病的临床试验。

9. 分子亚型生物标志物

早期使用伊布替尼的研究发现，MYD88^WT或CXCR4^MUT患者的缓解率低于MYD88^L265P患者。此外，MYD88^WT患者的总生存期较短，CXCR4^MUT患者的PFS较短。关键研究中仅包括7例MYD88^WT患者，未观察到主要缓解，中位PFS仅为21个月。相比之下，在ASPEN试验中接受泽布替尼治疗的MYD88^WT患者实现了81%的ORR，主要缓解率为65%，42个月无事件生存期(EFS)为53.8%。TP53突变虽然不常见(2.6%)，但先前报道与接受化学免疫治疗患者的侵袭性和治疗难治性疾病相关，然而在接受BTKi的患者中知之甚少。ARID1A被认为通过调节TP53起到肿瘤抑制作用。ARID1A突变发生在17%的病例中，先前与较高的骨髓疾病负荷和较低的血红蛋白和血小板相关，但其对BTKi反应的影响尚不清楚。对ASPEN试验的一项事后生物标志物研究进一步检验了这些突变在接受泽布替尼或伊布替尼治疗的患者中的影响，该研究评估了来自突变和未突变队列的210例患者的骨髓样本。CXCR4 (25.7%)、TP53 (24.8%)、ARID1A (15.7%) 和 TERT2 (9%) 突变是最常见的。总体而言，接受任一种药物治疗的CXCR4^MUT患者与CXCR4^WT相比，深度缓解率较低（VGPR；17% vs 37.2%），且达到缓解的时间更长（11.1 vs 8.4个月）。CXCR4^MUT与接受伊布替尼治疗患者的较差PFS相关，但与接受泽布替尼治疗患者无关（风险比(HR)分别为3.39和0.67）。在TP53^MUT患者中也观察到类似情况。在接受伊布替尼治疗的患者中，这些突变与较低的主要缓解率(MRR)显著相关，并且VGPR和CR率有较低的趋势。然而，在接受泽布替尼治疗的患者中，TP53^WT和TP53^MUT WM之间的MRR和VGPR+CR率相似。总体而言，与TP53^WT相比，TP53^MUT患者达到缓解的时间更长，PFS更差。总的来说，携带CXCR4^MUT或TP53^MUT的WM患者与具有WT等位基因的患者相比预后更差，然而，使用泽布替尼治疗可带来更好的临床结果。

10. 耐药突变与管理

WM中共价BTKi失败的原因尚未像在CLL中那样明确界定，但可能包括获得BTKi耐药性和其他规避BCR信号通路的突变。随着患者持续暴露于BTKi，会筛选出导致治疗耐药的自发突变，肿瘤群体变得富含这些细胞，最终导致耐药。对WM中伊布替尼耐药的研究发现了BTK共价结合位点BTK^C481或其下游介质PLCG2的点突变，这些结合位点的突变降低了BTKi与蛋白质的亲和力，导致BTKi疗效降低。在接受泽布替尼治疗的患者中，BTK中的C481S/R或L528W突变被报道可能通过损害结合亲和力导致耐药。对ASPEN试验中5例在接受泽布替尼治疗期间疾病进展的患者进行的一项小型亚研究包括了MYD88^WT和MYD88^L265P患者。4例患者获得了配对基线和进展样本。在一例患者中鉴定出BTK^C481突变（尽管基线时突变状态未知）。有趣的是，5例患者中有4例（80%）存在TP53突变，5例中有2例（40%）在TERT启动子内存在突变。与BTK耐药相关的其他改变包括6号和8号染色体短臂(8p)的缺失，这些缺失破坏了BTK、MYD88/NF?B和凋亡信号。泛素连接酶和其他TLR/MYD88通路调节因子的复发突变也与耐药机制相关。非共价BTKi Pirtobrutinib已在80例WM患者中进行了研究，其中63例先前接触过BTKi，41例因疾病进展而停药。ORR为85%，MRR为63%。共价BTKi暴露患者的中位PFS为19.4个月。正在BTKi难治患者中研究的其他策略包括与PI3K抑制剂联合治疗或使用BCL2抑制剂(BCL2i)、蛋白酶体抑制剂、BTK降解剂（如NX-5948和BGB-16673）、CXCR4靶向药物（如Ulocuplumab）、MALT-1抑制剂（JNJ-67856633, ABBV-525）、抗体药物偶联物（如Loncastuximab Tesirine）、双特异性抗体（Mosunetuzumab, Epcoritamab, 和Odronextamab）以及靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞(CART)。

11. 实际管理与支持性护理

尽管许多患者的WM病程呈惰性，但无法治愈的恶性肿瘤诊断可能令人痛苦；除了管理患者的身体健康外，管理每个患者的心理健康也至关重要。此外，鉴于许多患者在诊断后不需要立即治疗，这提供了一个机会窗口，确保患者及时进行与年龄相适应的恶性肿瘤筛查（如乳腺癌和肠癌项目），并有机会改善或管理心血管风险因素。患有B细胞恶性肿瘤和/或相关低丙种球蛋白血症的患者对疫苗接种的体液反应可能减弱，暴露于抗CD20疗法（如利妥昔单抗）会加剧这种情况。确保患者接种疫苗，包括COVID-19、肺炎球菌、流感和带状疱疹病毒疫苗，最好在开始治疗前进行，这一点非常重要。

12. 未来方向

虽然大多数接受持续给药的BTKi（如泽布替尼）的WM患者可以预期接近正常的预期寿命，但仍存在免疫缺陷、获得性耐药突变和累积毒性的固有风险。携带TP53等突变的患者预后仍然较差，疾病持续进展，需要更好的治疗方法。其他具有不良临床特征（如淀粉样变性和周围神经病变）的患者也需要更好的疗法。这些观察结果促使研究者寻求高效新型药物（包括BTKi、BCL2i和各种抗体）的组合，旨在实现深度缓解、长的无治疗期和免疫恢复。此类新策略是应用于一线以达成MRD阴性的CR，还是用于既往治疗过的多重难治患者，是一个复杂的问题，涉及疗效、毒性以及相互竞争的发病和死亡原因的考量。

13. 结论

对WM病理生理学的显著进展对于开发BTKi等新型疗法至关重要。然而，WM仍然是一种无法治愈的疾病，治疗目标不仅是延长生存期，还要提高生活质量并减少疾病和治疗副作用。一线和R/R治疗的选择取决于疾病和患者因素，必须与每位患者单独讨论。目前临床试验中令人印象深刻的新型和替代药物阵列使得管理这种淋巴瘤亚型成为一个激动人心的时刻。目标是找到一种能够实现深度缓解同时最大限度减少治疗相关AE的治疗方法，允许有限疗程治疗而不使用含化疗方案。泽布替尼是一种耐受性良好的BTKi，在难治性WM患者（包括疾病携带MYD88^WT、CXCR4突变或TP53突变的患者）中具有已证实的疗效，其疗效和耐受性使其成为联合治疗的优秀候选者。